苯环己胺类药物的QSAR及作用机理研究

摘要

苯环己胺(PCA)类药物是一种特殊的低毒、高效、抗惊厥的拟精神类药物，研究其药效关系及作用机理对该类药物的分类、设计研发及活性预测具有非常重要的意义。本文通过对各描述符进行统计分析，建立PCA类药物的QSAR模型，找到此类药物的活性部位以及影响其活性的主要因素，推测此类药物与受体的作用机理。
　　本文的主要工作和结论:
　　1.首先采用DFT/B3LYP方法，在6-31G基组水平上对PCA分子可能存在的7种异构体进行结构优化和频率分析;然后在6-311+G(d,p)基组水平上做单点能计算，根据计算结果，确定PCA的优势构象。
　　2.在PCA优势构象的基础上，对8种PCA旋光异构体进行结构优化、频率分析和单点能计算。结果表明，各对异构体的理化性质(EHOMO，EHOMO-1，ELUMO，ELUMO+1，μ，H)均相同。通过对基态分子轨道和自然键轨道的分析表明，这些异构体的给体轨道与受体轨道之间的相互作用非常相似，电子转移主要发生在苯基上。苯基既可以作为电子给予体为受体提供电子，又可以作为电子接受体接受来自氨基或环己基上转移的部分电子。
　　3.为了分析PCA旋光异构体对药物活性的影响，我们分别以T1、TD50和ED50为因变量对分子描述符进行多元线性回归分析，并建立了以下三个QSAR模型:┏━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━┳━━┳━━━━┳━━━━┳━━━━━┳━━━━━┓┃ QSAR模型┃N┃ R┃ s┃ F┃ Rcv2┃┣━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━╋━━╋━━━━╋━━━━╋━━━━━╋━━━━━┫┃(1) TI=98.346+254.316Q6┃8┃0.904┃0.412┃26.943┃0.6814┃┣━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━╋━━╋━━━━╋━━━━╋━━━━━╋━━━━━┫┃(2) TD50=1041.115+308.12 Q1+2460.541 Ed┃8┃0.956┃8.685┃26.232┃0.7147┃┣━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━╋━━╋━━━━╋━━━━╋━━━━━╋━━━━━┫┃(3)ED50=194.282+101.527 Q1+7617.553 ELUMO┃8┃0.968┃2.117┃37.641┃0.7672┃┗━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━┻━━┻━━━━┻━━━━┻━━━━━┻━━━━━┛
　　以上结果表明:Q6是影响PCA旋光异构体T1活性的主要因素;环己基的间位（1号碳原子所在位置）为药物活性的作用位点。Ed和ELUMO说明在药物与受体结合时存在电荷转移作用。
　　4.计算出36种PCA类似物的描述符，并建立相应的QSAR模型:TI=5.08+3.599Q1-5.981Q2-5.834Q4-1.808Q12+3.135 Qc-0.305Es+0.192Eb-35.152ELUMO+1-0.409H N=33, R=0.931, s=0.350, F=16.552, Rcv2=0.7466
　　以上结果表明:净电荷、振动能、分子轨道能量和疏水性等是影响此类药物活性的主要因素。
　　5.根据以上所建QSAR模型，我们提出一种新的药物与受体作用机理模型——“构象互补识别-转换-诱导”(CCJTI)模型。根据该模型和QSAR模型及作用机理的综合分析，将PCA类药物归类为静电作用型药物。
　　6.提出一种药物分子设计的新方法——电子推拉法，并且使用这种方法设计出具有高预测活性的药物分子。

目录

摘要

第一章 综述

引言

1．1 拟精神类药物简介

1．2 拟精神类药物的合成及分类

1．3 拟精神类药物的作用机理及QSAR研究现状

1．4 主要研究工作

1．4．1 基础性工作

1．4．2 创新性工作

第二章 基本理论和计算方法

2．1 量子化学理论

2．2 密度泛函理论(DFT)

2．2 定量结构-活性关系(QSAR)

2．2．1 QSAR中描述符的计算

2．2．2 OSAR的建模方法

第三章 苯环己胺类旋光异构体的QSAR研究

3．1 PCA的构象分析

3．1．1 结构优化及能量计算

3．1．2 构象稳定性分析

3．2 PCA旋光异构体的QSAR研究

3．2．1 结构优化与频率分析

3．2．2 分子轨道与电荷布居分析

3．2．3 描述符的计算与分析

3．2．4 活性数据及QSAR分析

3．3 结论

第四章 苯环己胺类药物的QSAR及其作用机理研究

4．1 描述符的计算

4．1．1 量子描述符的计算

4．1．2 其他描述符的计算

4．2 QSAR模型的建立与检验

4．2．1 QSAR模型的建立

4．2．2 QSAR模型的检验

4．2．3 残差及异常值分析

4．3 作用机理分析

4．4 结果与讨论

4．4．1 QSAR模型分析

4．4．2 取代基团与活性关系分析

4．4．3 新药物分子设计与活性预测

4．5 结论

第五章 总结与展望

5．1 总结

5．2 展望

参考文献

攻读学位期间取得的研究成果

致谢

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