氟比洛芬酯、米诺膦酸中间体等的合成与研究开发

摘要

氟比洛芬酯(Flurbiprofen Axetil)为非甾体消炎镇痛药氟比洛芬的前体药物，用于手术后及各种癌症的镇痛。本文叙述了用市售的氟比洛芬为原料和溴乙基乙酸酯反应合成氟比洛芬酯的方法:首先是在无水条件下用乙酰溴和三聚乙醛反应制备溴乙基乙酸酯;其次是氟比洛芬原料的精制，即将市售原料溶解在热的异丙醇-水的混合液中，经两次冷却重结晶提纯;最后将以上两种化合物溶于丙酮中，加入碳酸钾，搅拌反应制得氟比洛芬酯粗品，继而用石油醚∶乙酸乙酯=50∶1为流动相过硅胶柱提纯目标产物。
　　米诺膦酸(minodronic acid)是一种治疗骨质疏松的新药，可强烈抑制破骨细胞及破骨细胞吸收功能，减少骨细胞的转换，且能拮抗骨髓瘤和肿瘤引起的骨质溶解作用。本文主要研究其中间体咪唑[1，2-a]吡啶-3-基乙酸的制备，并设计了两条合成路线:第一条路线是以甲酸乙酯为原料，首先和丙酮进行缩合反应，而后溴化，再于2-氨基吡啶环合，最后一步经Willgerodt-Kindler反应制得目标化合物;第二条路线是以γ-丁内酯为原料，与甲醇反应开环生成羟基酯，用PCC氧化醇羟基得醛，溴化后与2-氨基吡啶环合，水解后即得目标产物。
　　此外，本文还介绍了其他一些医药中间体的合成方法及步骤，如2-甲基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、2-溴-4-甲氧基甲苯、4-溴-1-甲基吡啶-2-酮、6-溴-2-喹啉甲酸、亚磷酸三异丙酯、吉法酯等，经过实验筛选合适的合成步骤和反应条件，优化了合成路线，提高了产品的质量和收率。

目录

摘要

第一章 引言

1．1 学科简介

1．2 制药业发展概况

1．3 我国制药业的发展

参考文献

第二章 氟比洛芬酯

2．1 非甾体抗炎药

2．2 氟比洛芬酯

2．3 文献综述

2．4 实验试剂与仪器

2．4．1 实验试剂

2．4．2 实验仪器

2．5 实验步骤

2．5．1 溴乙基乙酸酯的制备

2．5．2 氟比洛芬酯的制备

2．6 结果与讨论

2．6．1 溴乙基乙酸酯的制备

2．6．2 氟比洛芬的精制

2．6．3 氟比洛芬酯的精制

参考文献

第三章 米诺膦酸中间体

3．1 骨质疏松

3．2 米诺膦酸简介

3．3 米诺膦酸中间体研究进展

3．3．1 合成路线一

3．3．2 合成路线二

3．3．3 合成路线三

3．3．4 合成路线四

3．4 实验试剂与仪器

3．4．1 实验试剂

3．4．2 实验仪器

3．5 新反应路线的设计开发与合成

3．5．1 设计路线一

3．5．2 实验步骤及讨论

3．5．3 设计路线二

3．5．4 实验步骤及讨论

参考文献

第四章 医药中间体的合成及开发

4．1 引言

4．2 医药中间体的合成

4．2．1 2-甲基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯的合成

4．2．2 2-溴-4-甲氧基甲苯的合成

4．2．3 4-溴-1-甲基吡啶-2-酮

4．2．4 6-溴-2-喹啉甲酸

4．2．5 亚磷酸三异丙酯

4．2．6 吉法酯的合成优化

参考文献

附录

攻读硕士期间取得的研究成果

致谢

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