刺五加中主要活性成分的药动学研究

摘要

刺五加为五加科植物刺五加Acanthopanax senticosus(Rupr.et Maxim.)Harms的干燥根和根茎或茎。从刺五加分离得到的化合物主要有木脂素类、黄酮类、三萜皂苷、香豆素及多糖等，具有广泛的药理活性。刺五加注射液是以刺五加为主要原料经“水提醇沉”法制成的棕红色灭菌溶液，临床上主要用于治疗肝肾不足所致的短暂性脑缺血发作，脑动脉硬化，脑血栓形成及脑栓塞等。刺五加提取物为刺五加的干燥根或根茎用水或乙醇提取加工制成的提取物，具有益气健脾、补肾安神作用。紫丁香苷、刺五加苷E和异嗪皮啶是刺五加发挥药效作用的物质基础。目前，国内外已有对刺五加药动学行为研究的少量报道，关于刺五加中主要活性成分在大鼠疾病模型体内的药动学研究未见报道，为使刺五加更好的利用和开发，应进一步对其进行药动学研究。
　　目的:1）以紫丁香苷、刺五加苷E及异嗪皮啶为指标成分，初步探讨主要活性成分单体给药与刺五加注射液给药在大鼠体内的药动学差异。
　　2)建立接近临床的大鼠脑缺血-再灌注损伤模型，考察刺五加注射液主要活性成分在正常大鼠及疾病模型大鼠体内的药动学差异。
　　3)建立大鼠失眠模型，以紫丁香苷、刺五加苷E为指标成分，考察刺五加提取物在正常大鼠及失眠模型大鼠体内的药动学差异。
　　方法:建立一种简单、高效的液相色谱-串联四级杆质谱(liquid chromatography tandemmass spectrometry，LC-MS/MS)法，测定不同组大鼠体内紫丁香苷、刺五加苷E及异嗪皮啶的浓度。采用DAS2.0数据处理软件中的非房室模型对所测得的血药浓度进行拟合并计算药动学参数。拟合得到的药动学参数以P＜0.05为判断标准，采用SPSS17.0统计软件进行统计比较，考察单体给药组与注射液制剂给药组、注射液正常给药组与疾病模型组及提取物正常给药组与疾病模型组大鼠体内药动学行为的差异。
　　结果:1）与单体给药组相比，刺五加注射液主要药动学参数如血药浓度-时间曲线下面积(AUC)、血浆清除率(CL)、消除半衰期(t1/2)等存在显著性差异(P＜0.05）。刺五加注射液中紫丁香苷AUC较单体给药组明显增大，CL较单体给药组明显减小;刺五加苷E的AUC较单体给药组明显减小，CL较单体给药组明显增大;注射液中异嗪皮啶较单体给药组t1/2延长。
　　2)与正常给药组相比，脑缺血-再灌注损伤对注射刺五加注射液中紫丁香苷、异嗪皮啶在大鼠体内的药动学行为产生影响（P＜0.05），对刺五加苷E在大鼠体内的药动学行为无影响。紫丁香苷的AUC显著增大，CL显著减小;异嗪皮啶的平均驻留时间(MRT)及t1/2显著延长;刺五加苷E在脑缺血-再灌注损伤大鼠体内与正常大鼠体内的药动学参数无显著性差异。
　　3)刺五加提取物给药后，失眠模型组体内紫丁香苷、刺五加苷E在大鼠体内的药动学行为发生改变。紫丁香苷、刺五加苷E的血药浓度峰值Cmax及AUC显著增大。刺五加苷E在大鼠体内的药动学参数的Tmax较正常组增大，t1/2，MRT无显著性差异;紫丁香苷的药动学参数Tmax，t1/2及MRT物显著性差异。
　　结论:对刺五加中主要活性成分的大鼠体内的药动学行为进行初步考察。刺五加注射液中其他共存成分会对指标成分在大鼠体内的药动学行为产生影响。与正常组大鼠相比，无论是刺五加提物物还是刺五加注射液，指标成分在疾病模型大鼠体内的药动学行为发生改变。

目录

声明

摘要

缩写符号说明

前言

第一章 刺五加的研究状况

1．1 刺五加的化学成分

1．2 药理作用

1．3 中药代谢动力学

1．4 刺五加主要活性成分的药物代谢动力学研究

1．5 立项依据

第二章 刺五加注射液主要活性成分与相应单体在大鼠体内的药动学比较

2．1 概述

2．2 实验仪器与试药

2．3 实验动物

2．4 实验方法

2．5 实验结果

2．6 讨论

第三章 刺五加注射液在正常大鼠与脑缺血-再灌注损伤疾病大鼠模型体内药动学比较

3．1 概论

3．2 实验部分

3．3 实验动物

3．4 实验方法

3．5 实验结果

3．6 讨论

第四章 刺五加提取物中主要活性成分在正常大鼠与失眠大鼠模型体内的药动学比较

4．1 概论

4．2 实验部分

4．3 实验动物

4．4 实验方法

4．5 实验结果

4．6 讨论

结语

参考文献

附录

综述

攻读学位期间取得的研究成果

致谢