海洋天然产物HKS及新型溴酚类凝血酶抑制剂的合成与构效关系研究

摘要

现代社会中,随着人口的日渐老龄化,血栓性疾病的发病和死亡率正逐年提高。在血栓性疾病的预防与治疗方面,抗凝血药发挥着重要的作用。它通过干扰凝血因子或凝血酶阻止血栓的形成。随着研究的不断深入,具有出血风险低,副作用小,治疗窗宽,不需常规监测等优点的抗凝药物日益成为人们关注的焦点。
　　 海洋天然产物中富含大量化学结构新颖并具特殊生理活性和功能的物质,目前已经成为新药研制开发的基础。我们从海洋小粘膜藻中提取和分离得到一个具有抗凝血活性的化合物(+)-3-(2,3-二溴-4,5-二羟基苯基)-4-溴-5,6-二羟基-1,3-二氢异苯并呋喃(HKS),因此希望以此为先导化合物,通过深入研究,寻找到更加理想的新型抗凝药物。此外,由于我们拟研究的目标物从结构上分析可归属于溴酚类,因此对其合成化学的研究探索,将有益于其它溴酚化合物的合成研究以及溴酚化合物库的构建,从而为更加全面深入地探索溴酚的生物学功能起到促进作用。
　　 1.本文以香兰素为起始原料,经过10步反应,以12.36％的总产率首次完成了具有抗凝血活性的天然产物HKS消旋体的合成。
　　 2.本文对香兰素、异香兰素、藜芦醛、藜芦酸以及双-(3,4-二甲氧基-苯基)甲酮类化合物的不同溴代物的制备进行了系统研究,通过对反应选择性等合成工艺的探索,建立了较为理想的合成路线。
　　 3.本文对藜芦醚类芳烃或其溴代物与溴代藜芦酸的偶联反应进行了探索。采取芳酸与TFAA(三氟乙酸酐)原位形成的混合酸酐作为酰化剂,以一锅化偶联方式实现了Friedel-Crafts酰基化反应。与传统的Friedel-Crafts反应方法相比,该反应具有以下优点:无需通过芳酸制备对应的酰氯,同时也无需使用路易斯酸作为催化剂进行酰基化反应,整个反应过程对环境的污染极大减少;反应一锅化完成,操作简洁易控,产物收率也较为理想。
　　 4.对合成目标化合物HKS中涉及的其它反应或方法,诸如氧化反应、还原反应、自由基溴代反应、酚羟基的保护与脱保护、二氢异苯并呋喃环的构建等进行了系统研究与探索。
　　 5.为了研究构效关系,我们以双-(3,4-二甲氧基-苯基)甲酮作为基本骨架类型,一共设计并合成了80多个溴代芳烃,其中50个为新化合物。并且对其中的36个进行了体外抗凝血活性筛选实验,发现了5个活性较好的溴酚化合物。同时归纳出初步构效关系规律:抗凝血活性与溴代官能团和酚羟基均密切相关,二者均不可或缺;随着溴代官能团的增加,明显提高化合物的抗凝血活性;苯环上的酚羟基对抗凝血活性影响较大,如果屏蔽酚羟基则使得原有的抗凝血活性大大下降;两个芳环之间相连的羰基,还原成亚甲基或羟基后对抗凝血活性影响不大。

目录

文摘

英文文摘

第一章 文献综述

1.1 抗凝药物和具有抗凝血活性的海洋天然产物研究进展

1.2 溴酚化合物的生物学活性研究进展

1.3 芳烃的选择性溴代反应及二氢异苯并呋喃(phthalan)结构的合成研究进展

第二章 立题依据与课题设计

2.1 立题依据与目的

2.2 课题设计

第三章 海洋天然产物HKS的合成

3.1 HSK的合成

3.2 结果与讨论

3.3 小结

3.4 实验部分

第四章 新型溴酚的设计与合成

4.1 化合物的设计

4.2 合成与讨论

4.3 小结

4.4 实验部分

第五章 体外抗凝血活性测试、构效分析以及分子对接

5.1 体外抗凝血活性测试

5.2 构效关系分析

5.3 分子对接研究

5.4 小结

第六章 论文总结与创新

6.1 论文总结

6.2 论文创新点

参考文献

附录一 合成化合物一览表

附录二 缩略语

附录三 目标产物和重要中间体的谱图

发表的学术论文

致谢

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