人参皂苷C-K乳注射液的临床前安全性评价

摘要

人参皂苷compound K(20-O-β-D-吡喃葡萄糖基原人参二醇，C-K)，是二醇型人参皂苷在人体肠道内的主要代谢产物和最终吸收形式。它对多种实体和流体肿瘤细胞具有杀伤和细胞毒作用，是一种新型抗癌药物。人参皂苷C-K的脂溶性较强、水溶性低，以精制豆磷脂为乳化剂，制成乳剂充分利用了人参皂苷C-K的溶解特性。按照《药品注册管理办法》对新药申报相关要求，对其进行了急性毒性、长期毒性、溶血性、刺激性及过敏性试验，观察该药物可能引起毒性反应的性质、程度、量效和时效关系及可逆性，推测毒性靶器官或靶组织，为临床设计人用剂量安全范围和需重点监测的安全性指标提供参考。主要研究结果如下：
　　 急性毒性试验研究显示，小鼠以120mg/kg的剂量(2.4 mg/ml的浓度、50ml/kg的体积)，大鼠以60mg/kg的剂量(2.4mg/ml的浓度、25ml/kg的体积)，分别1日2次给药，未发现动物死亡和其他异常变化。结果表明，人参皂苷C-K乳注射液小鼠和大鼠注射给药的最大给药量分别为240 mg/kg和120 mg/kg，分别是小鼠和大鼠有效剂量的24和17倍，人临床用药剂量的210和105倍。
　　 长期毒性试验研究显示，新西兰兔连续静脉给予72mg/kg、24mg/kg和8mg/kg(分别相当于兔等效剂量的20、6.5和2.2倍)3个月，各试验组动物在给药期和恢复期的一般状态、体重增长、血液学、脏器系数和骨髓检查与对照组相比较未见与药物相关改变；血液生化检测，72 mg/kg剂量组给药1.5个月和给药3个月血清胆固醇(CHO)和甘油三酯(TG)比对照组明显升高，停药4周后恢复至对照组水平；组织病理学检查发现72mg/kg和24mg/kg剂量组，在给药3个月出现肝脏、肾脏的损伤，停药4周后72mg/kg剂量组未见恢复。
　　 Beagle犬连续静脉给予人参皂苷C-K乳注射液60mg/kg、20mg/kg和6.7mg/kg(分别相当于犬有效剂量的30、10、3.3倍)3个月，各试验组动物在给药期和恢复期的一般状态、体重增长、血液学、脏器系数和骨髓检查与对照组相比较未见与药物相关的改变；给药1.5个月和3个月，60mg/kg剂量组GPT、ALP和γ-GT与对照组比较明显升高，停药4周后恢复至对照组水平；组织病理学检查发现60mg/kg和20mg/kg剂量组在给药3个月出现肝脏的损伤，停药4周后60mg/kg剂量组未见恢复。
　　 溶血性、过敏性、刺激性试验研究结果显示，在药物浓度为2.4mg/ml的人参皂苷C-K乳注射液未见引起兔红细胞溶血，在药物浓度为2.4mg/ml(相当于临床给药浓度的3倍)时肌肉刺激性反应符合药品研究技术指导原则，在剂量为12mg/kg和6.4mg/kg时未见引起豚鼠全身主动过敏反应，在剂量为24mg/kg和7.2mg/kg时未见引起大鼠被动皮肤过敏反应。
　　 综上所述，人参皂苷C-K乳注射液对兔和犬的NOAEL分别为8、6.7 mg/kg，提示临床试验时应注意肝脏、肾脏相关指标的变化。