甘露糖(醛酸)二糖硫酸酯衍生物的合成

摘要

近年来,研究发现褐藻胶酸性寡糖(甘露糖醛酸寡糖,古罗糖醛酸寡糖)具有抗氧化、神经保护、免疫调节、抗炎、抗菌、促进植物生长等多种生物活性,褐藻胶寡糖硫酸酯具有抗肿瘤,抗凝血,抗病毒等生物活性。褐藻胶寡糖及其衍生物的构效关系研究已成为了糖类药物研究中的热点,而制备成分单一、结构确定的褐藻胶寡糖及硫酸酯是进行构效关系研究和开发海洋糖类药物的基础。
　　本研究以褐藻胶中的甘露糖醛酸寡糖为研究对象,通过化学合成的方法制备甘露糖(醛酸)二糖甲基苷及其硫酸酯化衍生物,为系列甘露糖醛酸寡糖的制备建立合成策略和方法,为生物活性评价提供结构明确的寡糖及其衍生物。
　　1、糖基供体和受体的的设计合成
　　以4,6位苄叉保护的硫苷作为糖基供体,同时考虑2,3,4位选择性的硫酸酯化要求,将2,3,4位羟基进行不同的保护基操作,分别设计了三种不同的糖基供体和受体。从D-甘露糖出发,成功合成了三种4,6位苄叉保护,2,3位苄基或对甲氧基苄基保护的甘露糖硫苷糖基供体(5)、(7)、(10);以及三种6位苯甲酰基保护,2,3位苄基或对甲氧基苄基保护的甘露糖甲苷糖基受体(15)、(19)、(23)。
　　2、甘露糖(醛酸)二糖及其硫酸酯的合成
　　糖基供体在DTBMP、DPSO、Tf2O作用下与受体反应,生成β-甘露二糖苷,利用糖苷化过程中产生的α-甘露糖基三氟甲磺酸酯中间体经SN2亲核取代反应直接构建β-甘露糖苷键。将β-甘露二糖苷中间体(24)选择性脱除保护基裸露6-位羟基,然后利用BAIB,TEMPO将6-位OH氧化成羧酸,脱除保护基得到甘露糖醛酸二糖甲苷(28)。
　　将β-甘露糖二糖苷中间体(24,43和38)选择性的裸露6位,21位,31位和41位羟基,利用SO3-Pyridine进行硫酸酯化,脱除剩余保护基即得到甘露糖(醛酸)二糖单硫酸酯衍生物(37,47,42,32)。
　　同时将反应过程中的β-甘露糖二糖苷中间体(43)选择性的裸露21位,和6位羟基,利用SO3-Pyridine进行硫酸酯化,脱除剩余保护基即得到甘露二糖二硫酸酯衍生物(53)。
　　本研究通过合成策略和方法的探讨,分别合成了甘露糖醛酸二糖甲苷及其单硫酸酯化衍生物,甘露二糖甲苷及其单硫酸酯化、二硫酸酯化衍生物,为构效关系研究提供了物质基础。