制取甘露糖醛酸丙酯硫酸酯钠盐的方法

摘要

本发明为制取甘露糖醛酸丙酯硫酸酯钠盐的方法。它以褐藻酸钠为基本原料，经过水解等步骤先制取甘露糖醛酸，再将后者与环氧丙烷反应酯化而得到甘露糖醛酸丙酯，然后再用氯磺酸磺化，就得到甘露糖醛酸丙酯硫酸酯钠盐。这是一种新物质，也是一种类肝素新药。它无毒性，有较强的抑栓能力和抗动粥能力，有明显的抗凝，降脂，降低血液粘度的特点，是一种理想的防、治缺血性心血管系统疾病的药物。

说明书

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本发明属于一种类肝素新药的制备方法。

本发明所制备的物质甘露糖醛酸丙酯硫酸酯钠盐是一种新物质，它作为防、治高凝性疾病的有效药物更是未见报道。它属于一种聚阴离子电解质物质，是一种类肝素药物。

本发明人在研制类肝素药物过程中，探讨了类肝素物质的前体问题，并针对甘露糖醛酸丙酯硫酸酯钠盐探讨了构效关系，以便提供有用的资料，目的在于真正找到药理作用突出，药源又广的此类新药。

在本发明中公开一种制取甘露糖醛酸丙酯硫酸酯钠盐的工艺，按此工艺，制取上述新药的基本原料褐藻酸钠来源广，制得的药物毒性极微，甚至达到无毒性的程度，且具有很强的抑栓能力，有抗动脉粥样硬化能力，并有抗凝，降脂，降血液粘度等肝素样活性。还可抑制尿路结石盐结晶的生长速率。

由于上述药物前所未见，故它的制取方法也是首次提出。

本工艺用的原料是褐藻酸钠。研究表明，褐藻胶分子是β-D-（1→4）连接的甘露吡喃糖醛酸单元和α-L-（1→4）连接的古罗吡喃糖醛酸单元的线型共聚物，即M碎片和G碎片。它们是由占主要成份的M-G交替碎片连接在一起的。因此，它是一个直线嵌段线型化合物。

本发明中所采用的主要工艺过程如下。

1、制取甘露糖醛酸

取100克食用级褐藻酸钠，加入约5000ml的蒸馏水进行溶胀，溶胀的时间为1～3天，而后加入5000ml左右的一定浓度的草酸或盐酸，沸水浴回流6～12小时，进行水解，随后过滤，除去酸液。将过滤所得物冲稀，加入相当于过滤物重量0.5～1.0%的固体Na₂CO₂，使其转变为钠盐。再用盐酸调pH至2～3，离心分离，进一步将G碎片除掉，再将其上清液用树脂脱盐，亦可以用交联葡聚糖脱盐，脱盐后加入乙醇反复进行沉淀，即得甘露糖醛酸。

2、制取甘露糖醛酸丙酯

将上述所得之甘露糖醛酸凉干至一定量的水份后，把它加入到盛有定量环氧丙烷的反应罐中，甘露糖醛酸（克）与环氧丙烷（ml）的比例为W∶V＝1∶2～5，再加入甘露糖醛酸重量的0.5～1%NaOH或KOH或乙醇钠作催化剂，在定温（50～80℃）、定压（1.5～3kg/cm²）条件下作用2～4小时，或采用常压（温度为40～55℃）回流法进行反应，即得甘露糖醛酸丙酯。

3、制取甘露糖醛酸丙酯硫酸酯钠盐

将上述所得之甘露糖醛酸丙酯用甲醇或乙醇反复洗涤，而后烘干，再中温（60～80℃）磺化（磺化剂为氯磺酸，溶剂为甲酰胺或吡啶等），即得到甘露糖醛酸丙酯的硫酸化物，把它用酒精纯化，用NaOH中和，即为甘露糖醛酸丙酯的硫酸酯钠盐，即甘糖酯。

实施例

1、取100克食用级褐藻酸钠，加入5000ml蒸馏水溶胀24小时，再加入5000ml2N草酸，沸水浴回流10小时，然后过滤以除去酸液，将过滤所得物用3000ml蒸馏水冲稀，按100克过滤物1克的比例加入固体Na₂CO₃。此时为溶胶状态，用盐酸调pH到2.8，然后离心（离心机，3000转/分）分离，取其上清液，用717与732阴、阳离子交换树脂脱盐，去掉树脂后，加入3倍溶液量的乙醇进行沉淀，将所得沉淀物在60℃下烘干，即为甘露糖醛酸。

2、取70克上述甘露糖醛酸，混入30克水，加入300ml环氧丙烷，放入高压反应釜中，加入0.7克NaOH，然后用乙醇反复洗涤三次，于60℃烘干，即得甘露糖醛酸丙酯。

3、取100克上述已烘干的甘露糖醛酸丙酯，放在3000ml的三口瓶中，装好搅拌装置和温度计，加入1000ml甲酰胺溶剂，搅拌混均，慢慢滴入300ml氯磺酸，滴加过程中温度不高于5℃（使用冰水浴），滴加完后使其升温至65～70℃，反应3小时。冷却，过滤，加入4000ml乙醇进行沉淀，沉淀物用200ml蒸馏水溶解，再用乙醇沉淀，如此反复三次。再溶后，用732与717阳、阴离子交换树脂脱盐，除去离子交换树脂后，用4N        NaOH溶液调pH至8，再用酒精沉淀，即为甘露糖醛酸丙酯硫酸酯钠盐。

本发明的产品是一种优良的类肝素物质，其药理试验证明，它有较强的抑栓能力，50mg/kg剂量时，抑栓率在80%以上，并且有明显的抗凝、降脂、降低血液粘度的作用，有较强的抗动脉粥样硬化功能，还可抑制尿路结石盐结晶的生长速率。普通药理试验证明，它对血压、心电图、呼吸等均无影响。该产品无毒性，用18～22克小白鼠试验表明，按10g/kg剂量灌胃，受试动物饮食、生长、活动均无任何异常现象。它是一种理想的防、治缺血性心血管系统疾病的类肝素药物，特别适于预防。

本发明制取甘露糖醛酸丙酯硫酸酯钠盐的工艺路线稳定可行，没有三废问题，便于组织大规模生产。