全甲基化Ningalin B类似物的设计合成及抗肿瘤MDR活性评价

摘要

肿瘤细胞的多药耐药（Multidrug Resistance, MDR）是使肿瘤化疗面临巨大挑战，它是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生耐药性，那么对其它未接触过的、结构和功能完全不同的抗肿瘤药物也会产生交叉耐药的一种现象。肿瘤MDR的产生机制复杂，目前尚未完全清楚，其中研究最为深入的是位于细胞膜上的具有药物外排作用的ABC（ATP-binding cassette）超家族蛋白的过表达，包括P糖蛋白(P-Glycoprotein, P-gp)、乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein, BCRP)和多药耐药相关蛋白(multidrug resistance-associated protein, MRP)等。其中P-糖蛋白是三种跨膜转运蛋白中研究最为深入的药物外排泵。通过高通量筛选和活性化合物的结构改造等方法发现了多种P-gp抑制剂，基于年代学的发展和药物选择性及其逆转活性大小，P-gp抑制剂大致分为三代。已经用于临床的包括第一代维拉帕米和第二代环孢素A衍生物PSC-833等药物，第三代抑制剂有tariquidar(XR9576),zosuquidar(LY335979), laniquidar(R101933),和OC144-093(ONT-093)等，它们克服了一、二代逆转活性低和毒副作用大等缺点，显示了良好的开发前景，目前ONT-093和XR-0576已经进入三期临床。
　　关于MDR逆转剂的研究已有几十年，目前可供临床研究P-gp抑制剂仍不多。因此，寻找低毒、高效的MDR逆转剂为人们研究的热点问题。本课题组对黄酮类化合物如：EGCG、槲皮素、二氢杨梅素进行结构优化和改造得到了许多高效、低毒、特异性强的P-gp抑制剂；还合成了一系列海洋吡咯类生物碱Ningalin B的全甲基化类似物，其中1μM的化合物6能够高效的逆转P-gp过表达人体乳腺癌细胞株MDA435/LCC6对紫杉醇的耐药，其相对逆转倍数RF值分别达到18.4倍，高于经典的MDR逆转剂维拉帕米的3.3倍。
　　本论文以P-gp介导的肿瘤MDR机制为基础，结合氢键受体原理，并在已有的课题研究成果基础上，由此我们设计并合成了22个全新的全甲基化Ningalin B的类似物，并都经过了结构表征和活性测试。其中1.0μM浓度的化合物17、18、20、35、36、37和38能够逆转LCC6MDR细胞对紫杉醇的耐药，其逆转倍数RF值分别为18.0、13.2、12.7、42.7、10.4、42.7和16.8倍，高于阳性对照组维拉帕米的4.5倍。细胞毒试验表明7个化合物均无明显细胞毒性，证明为低毒、高效的MDR逆转剂。通过对化合物结构和活性结果的分析，进一步阐明了化合物与P-gp抑制活性之间的构效关系。这对下一步研究并开发出新型的高效、低毒、且特异性高的抗肿瘤多药耐药逆转剂提供了参考。

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0前言

1 文献综述

1.1 肿瘤多药耐药综述

1.2 天然产物来源的MDR逆转剂

1.3 海洋生物碱Ningalin B的合成

2 Ningalin B 类似物多药耐药抑制剂的设计

2.1 Ningalin B 类似物多药耐药抑制剂的设计思想

2.2 Ningalin B 类似物多药耐药抑制剂的设计

3 全甲基化Ningalin B 类似物的合成路线设计

3.1 重要中间体化合物14a 14b 14c的合成及优化

3.2 Ningalin B 结构类似物的合成

4 实验结果与讨论

4.1 Ningalin B类似物的合成

4.2 全甲基化Ningalin B 类似物的生物活性评价

5 结论与创新

6 实验部分

6.1 实验仪器设备与试剂

6.2 目标化合物的合成

参考文献

文章与专利

研究生三年的感悟

致谢