大环双联苄类化合物的合成、衍生物制备及生物活性研究

摘要

苔藓植物是一类茎叶结构简单的有胚植物,具假根。90%的苔类植物含有一种特殊的油体(oil body)细胞结构,可以合成和储存结构类型独特的萜类和芳香类化合物。而双联苄就是其中一类结构新颖的天然多酚类化合物,具有抗真菌、抗微生物、抗氧化、细胞毒、昆虫拒食和耐药逆转等多种显著的生物学活性。
　　本文介绍了以C-C键相连的双联苄类化合物一片叶苔素D(Riccardin D)的全合成。合成过程中的中间体具有结构多样性,通过HPLC进行分离纯化,并用LC-CD作为检测手段对它们的立体构型做了相应的研究。另外对产物片叶苔素D(RCD)进行了两种结构修饰.溴代反应和曼尼希反应,共得到了3个衍生物。对RCD、中间体及衍生物进行了活性筛选(抗肿瘤和抗真菌),结果显示RCD-2对KB、MCF-7和PC3三种癌细胞的半数抑制浓度(IC50)范围在5.0～6.0μM,其活性相较母体化合物片叶苔素D(7.1～10.1μM)有了一定的改善。通过流式细胞仪检测,发现RCD-2对细胞周期的阻滞在G2/M期,此外,研究表明RCD-2是一个潜在的微管蛋白解聚剂。分子模拟结果显示RCD-2与微管蛋白的结合位点可能与秋水仙素类化合物一致。多方面的研究表明RCD-2作为一个结构类型新颖且活性优良的双联苄类化合物,有待于开发成为良好的抗癌药物。
　　这样的活性结果激励本课题合成了片叶苔素D的同分异构体一羽苔素E(Plagiochin E),同时对其进行了相应的多样性研究及结构修饰,然后对得到的羽苔素E(PLE),2个中间体和3个衍生物也做了同样的活性筛选,其中PLE-1对KB、MCF-7和PC3的IC50范围在为6.3～9.3μM,其活性相较羽苔素E(28.0～40.1μM)有了明显的改善,而PLE-1和PLE-2对白色念珠菌的80%抑菌浓度(IC50)均为0.5μg/ml,相较PLE(32μM)的活性也有显著的提高。此外,本课题组已报道过的一类以C-O-C键相连的双联苄一地钱素C(Marchantin C)也有很好的抗肿瘤活性,对其也进行了全合成,同时进行了类似前两个化合物的研究。合成过程中没有出现结构多样性,但是得到了双联苄的二聚体。将所得到的地钱素C(MC)及其二聚体连同4个衍生物做了活性筛选,发现其中两个化合物MC-2和MC-3对白念的IC80皆为0.5μg/ml,其活性相较地钱素C(基本没有活性)有了极大的改善。
　　双联苄及其衍生物优良的生物活性为研发新的抗生素和抗癌药提供了很大的帮助。

目录

文摘

英文文摘

论文说明:符号说明

第一章 苔藓植物中的化学成分及其分类

1.1 苔藓植物中的萜类成分

1.1.1 单萜类

1.1.2 倍半萜类

1.1.3 二萜类

1.1.4 三萜类

1.2 苔藓植物中的联苄类成分及其生物学活性

1.2.1 苔藓中的联苄类成分

1.2.2 双联苄的生物活性

1.2.3 合成双联苄的意义

参考文献

第二章 双联苄的合成研究概况

2.1 双联苄全合成的常用反应

2.1.1 Ullmann反应

2.1.2 Suzuki反应

2.1.3 Wittig反应

2.1.4 Horner-Wadsworth-Emmons反应

2.1.5 Stille反应

2.1.6 McMurry反应

2.2 闭环途径

2.2.1 联苄位置闭环

2.2.2 联苯位置闭环

2.3 小结

参考文献

第三章 Riccardin D(RCD)的合成、结构修饰及生物活性筛选

3.1 前言—Riccardin D及其活性简介

3.2 RCD的全合成

3.2.1 RCD的逆合成路线分析

3.2.2 RCD的合成路线

3.3 RCD合成过程中的结构多样性

3.4 RCD的结构修饰

3.4.1 卤代反应

3.4.2 胺甲基化修饰

3.5 RCD及其中间体、衍生物的生物活性筛选

3.5.1 抗真菌活性

3.5.2 抗肿瘤活性

3.6 实验部分

3.6.1 RCD的全合成

3.6.2 衍生物的制备

参考文献

第四章 Plagiochin E及Marchantin C的合成、衍生化及活性筛选

4.1 Plagiochin E(PLE)的合成、衍生化及活性筛选

4.1.1 PLE的全合成

4.1.2 PLE合成过程中的多样性

4.1.3 PLE的衍生化

4.1.4 PLE、中间体及衍生物的活性筛选

4.1.5 实验部分

4.2 Marchantin C(MC)的合成、衍生化及活性筛选

4.2.1 MC的全合成

4.2.2 合成过程中多样性的研究

4.2.3 MC衍生物的制备及活性筛选

4.2.4 实验部分

参考文献

第五章 抗肿瘤机制及分子模拟

5.1 简介

5.2 抗肿瘤机制的研究

5.2.1 细胞毒活性

5.2.2 细胞周期

5.2.3 微管蛋白

5.3 分子模拟

5.4 总结与讨论

参考文献

致谢

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附录 部分化合物的ESI-MS,1H-NMR,13C-NMR图谱

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