SDF-1/CXCR4在乳腺癌中的表达与患者预后的相关性分析

摘要

研究背景：
　　 乳腺癌是目前女性的高发性疾病，是威胁女性健康及生命的重要因素。肿瘤的远处转移是造成乳腺癌患者死亡的主要原因。研究显示，趋化因子及其受体在乳腺癌的器官特异性转移中具有重要的意义。早在2001年Muller等就已证实，乳腺肿瘤细胞的表面表达趋化因子受体CXCR4，而其配体CXCL12/SDF-1在乳腺癌的好发转移部位，如淋巴结、骨、肺、肝和脑的表达显著提高。大量研究已经表明趋化因子受体CXCR4在乳腺恶性肿瘤和转移灶中高表达，并且CXCR4高表达与患者预后差及器官特异性转移显著相关。近年来的相关研究提示，肿瘤细胞内也存在趋化因子SDF-1表达，但SDF-1在肿瘤细胞中的表达与临床预后的关系一直存在些争议。多项研究已证实在神经胶质瘤(glioma)，结直肠癌(colorectalcancer)，胃癌(gastriccancer)口腔鳞状细胞癌(oralsquamouscellcarcinoma)中SDF-1高表达与淋巴结状态和（或）远处转移及临床预后差显著相关，Kang等将CXCL12导入MDA-MB-231细胞系，发现这些细胞侵袭和转移能力增加，并且基因表达分析也证实了SDF-1表达同疾病再发和淋巴结转移呈正相关;然而，近年来也有研究认为SDF-1高表达预后好:Kobayashi等研究表明在激素受体阳性乳腺癌中SDF-1高表达是临床预后良好的重要因素，并且和病人总生存显著相关，Valentina等则认为无论在激素受体阴性还是阳性乳腺癌中，SDF-1高表达均与患者无病生存和总生存呈显著正相关。
　　 为什么SDF-1高表达在不同肿瘤间预后不同？SDF-1表达对预后的影响同激素受体之间是否相关，其表达情况与预后的关系是否与人群相关;肿瘤细胞中SDF-1与其受体结合后是激活细胞中某些通路促进肿瘤细胞转移，还是通过饱和其受体CXCR4而避免了高表达CXCR4的肿瘤细胞向靶器官的趋化作用，还需要更多研究来证实。鉴于上述疑问，本研究通过检测原发肿瘤中SDF-1及CXCR4表达，分析SDF-1与CXCR4表达与患者临床病理特征及预后的关系，试图了解SDF-1/CXCR4轴作用机制，寻找乳腺癌治疗的新靶点。
　　 目的：
　　 检测乳腺癌组织中基质细胞衍生因子-1(SDF-1/CXCL-12)及基质细胞衍生因子受体-4(CXCR4)的表达与临床病理特征及预后的关系，明确SDF-1和CXCR4在乳腺癌转移中的作用，为临床预后判定提供参考依据。
　　 方法：
　　 收集临沂市肿瘤医院2005-2008年乳腺癌病人石蜡腊块共239例，制作组织芯片，应用免疫组化方法检测组织芯片中SDF-1表达和分布情况，用spss13.0统计学软件包进行处理，采用x2检验或Fisher精确概率法检验对数据进行分析，用Kaplan-Meier法计算病人生存率，Log-rank检验比较组间生存率，以P值＜0.05为差异有统计学意义。
　　 结果：
　　 在所有病人中（如表1）SDF-1高表达与CXCR4高表达、ER状态、淋巴结转移及临床分期晚显著相关(P＜0.05)，与肿瘤大小、患者年龄、her-2状态、组织学分级及远处转移无关(P＞0.05)。ER阳性病人中SDF-1表达水平明显高于ER阴性者（54.9％和40.2％），淋巴结阳性病人组中SDF-1表达水平明显高于淋巴结阴性病人组（55.8％和40.9％）。
　　 为探讨SDF-1表达与激素受体状态相关，我们对ER状态进行分层分析:在97例ER阴性亚组病人中（如表3），SDF-1高表达与患者临床分期晚、淋巴结转移及远处转移显著相关(P＜0.05)，与患者年龄、肿瘤大小、her-2状态及组织学分级无关(P＞0.05);一个令人困惑的结果是在142例ER阳性病人中SDF-1的表达与一系列临床病理特征均无明显相关性（如表2）。
　　 在ER阳性和ER阴性病人中，我们通过生存曲线分别比较了SDF-1高表达和低表达患者的无病生存率和总生存率，在ER阴性病人组中，SDF-1高表达患者无病生存和总生存明显低于SDF-1低表达组，二者比较有显著差异(P=0.048，P=0.044，如图9，10)。然而在ER阳性组，无论是无病生存还是总生存，SDF-1表达对两条曲线差异均无统计学意义.（P＞0.05，如图11，12）
　　 在对CXCR4的研究中我们发现:CXCR4高表达仅与ER阴性乳腺癌患者淋巴结转移显著相关，与ER阴性患者远处转移仅表现出相关的趋势，但无明显相关性;并未发现CXCR4与ER阳性患者的预后有明显相关性。
　　 为了解释我们前面提出的疑问，即SDF-1表达对预后的影响同激素受体之间是否存在一定的关系及肿瘤细胞中SDF-1与其受体结合后激活细胞中某些通路促进肿瘤细胞转移，还是SDF-1在肿瘤细胞中饱和其受体CXCR4而避免了高表达CXCR4的肿瘤细胞向靶器官的趋化作用，我们分析了两种激素受体状态下，SDF-1和CXCR4同时表达时，患者发生淋巴结转移和远处转移的情况，结果发现在ER阴性患者中，SDF-1和CXCR4同时表达与患者淋巴结转移及远处转移显著正相关，然而在ER阳性患者中SDF-1和CXCR4同时表达却与患者淋巴结转移及远处转移有负相关趋势（如表4，5）。
　　 结论：
　　 1.乳腺癌组织SDF-1与CXCR4表达显著相关;
　　 2.ER阴性乳腺癌组织中，SDF-1高表达与患者淋巴结转移、远处转移及患者预后差显著相关提示:ER阴性乳腺癌SDF-1高表达患者预后更差;CXCR4高表达与患者淋巴结转移显著相关，与患者发生远处转移无明显相关性，但呈现相关趋势;
　　 3.ER阳性乳腺癌组织中，SDF-1表达与一系列临床病理特征均无明显相关性，但SDF-1和CXCR4同时高表达时呈现出患者预后较好的趋势。