喷雾干燥技术制备直接压片用复合辅料及其质量评价

摘要

片剂具有剂量准确、工艺简单、服用方便、成本低、运输方便以及稳定性好等优点,是临床和日常生活中人们最常用的剂型。辅料是片剂中的重要组成部分,辅料的性质直接影响片剂的质量。粉木直接压片因为其经济上生产上的优势是片剂制备中最具潜力的工艺。因为直接压片工艺对辅料的要求很高,所以辅料也是制约直接压片发展的最重要因素。绝大部分的单一辅料不能满足直接压片的基本要求,复合辅料应运而生。
　　本文旨在制备一种可以用于直接压片工艺的复合辅料。首先根据片剂常用辅料,初步筛选出可以制备复合辅料的单一辅料:Tfablettose、PVPP和MCC。然后选择喷雾干燥技术作为复合辅料的制备方法,开始进行喷雾干燥制备工艺参数的研究,最后优化的工艺参数是:固溶物含量为15%,进风温度设定为190℃,进样量20 mL/min,转速定为200 r/min,出风温度为60℃。在此工艺参数下喷出的复合混悬辅料能够顺利喷出,经过热空气干燥后的复合辅料含水量少、圆整疏松、球形度最好,不容易发生严重粘壁现象。在此工艺参数下优化处方,最终确定处方成分是:崩解剂为PVPP,填充剂为MCC和Tablettose,粘合剂为PVP。最终确定的处方是:PVPP:Tablettose:MCC:PVP=3:10:6:1。
　　然后对复合辅料进行粉体学性质的考察:从TFGA-DSC测试中可以看出复合辅料的DSC曲线明显比物理混合物及各种辅料都要平缓,说明复合辅料比单一辅料及其物理混合物都要稳定。从XRD图谱上可以看出Tablettose由结晶型转变为无定形状态,其他辅料无明显变化。有文献报道,无定形Tablettose对药物有更好的粘附作用。复合辅料的粒径分布较广,不易出现分层现象。根据休止角的测定、卡氏指数、川北方程,复合辅料的流动性和可压性明显优于其物理混合物。另外,复合辅料对润滑剂的润滑敏感性低,临界相对湿度为56%。
　　对复合辅料进行直接压片,可得外观光洁白色的片剂,混合时间、硬度对片剂的片重差异、脆碎度和崩解时间影响很小。复合辅料批次差异较小,说明复合辅料的制备工艺稳定。
　　因为灯盏花素流动性差、温度超过40℃就会导致其含量降低,不适合用湿法制粒压片,故选用灯盏花素作为主药和自制复合辅料进行直接压片工艺,对含药片剂进行质量考察。药物与复合辅料的混合时间对药物含量均匀度有影响。药物含量对片剂的硬度、脆碎度、崩解时限都有不同程度的影响,根据实验选出灯盏花素的最佳制备工艺,并对其进行药物溶出度的测定,测得自制灯盏花素片比市售的灯盏花素片溶出度更好。对自制的灯盏花素片进行影响因素试验,结果表明:本品在光照条件下稳定;高温40℃各项指标无明显变化,60℃下含量和溶出度略有降低;高湿度条件下除了略有增重外,其他指标均无明显变化。
　　本文成功研制了可用于直接压片工艺的复合辅料,并应用于灯盏花素片的制备。在国内,虽然也有少数企业着手开发新型辅料,但是复合辅料的研究和生产还是空白。本文为国内药用辅料及药用复合辅料的开发研究提供了参考,具有实际应用价值和一定的理论意义。

目录

文摘

英文文摘

符号说明

第一章 前言

1 DC的发展

2 早期DC辅料及其制备方法

2.1 早期DC辅料

2.2 冷冻干燥

2.3 流化床干燥

2.4 共同结晶

2.5 喷雾干燥

3 DC复合辅料

3.1 LudipressR和LudipressRLCE

3.2 StarILac

3.3 Prosolv SMCCR

3.4 Emdex

3.5 Pharmatose DCL40

3.6 PROSOLVREASYtab

4 复合辅料的发展优势

4.1 复合辅料在经济上的优势

4.2 复合辅料在技术上的优势

5 复合辅料发展的局限

5.1 分层现象

5.2 价格

5.3 含药量少且对药物要求较高

6 复合辅料在DC中的应用

7 国内复合辅料的研究进展

8 本课题研究主要内容

第二章 处方前研究

1 实验材料

1.1 试剂

1.2 仪器

2 灯盏花素含量测定方法学的建立

2.1 溶剂的选择

2.2 测定波长的选择

2.3 线性关系考察

2.4 回收率试验

2.5 精密度

2.6 稳定性

2.7 讨论

3 灯盏花素溶出度测定方法建立

3.1 溶出介质的选择

3.2 溶出度测定

3.3 检测波长的确定

3.4 标准曲线制各

3.5 回收率试验

3.6 精密度

3.7 稳定性

3.8 溶出均一性试验

3.9 讨论

第三章 复合辅料处方及喷雾干燥工艺参数的研究

1 实验材料

1.1 试剂

1.2 仪器

2 复合辅料处方初步筛选

2.1 崩解剂的筛选

2.2 填充剂的筛选

2.3 讨论

3 喷雾干燥工艺参数的研究

3.1 进风温度的考察

3.2 固溶物含量考察

3.3 转速的考察

3.4 进样量的考察

3.5 出风温度的考察

3.6 讨论

4 复合辅料处方的确定及优化

4.1 PVPP对处方的影响

4.2 Tablettose和MCC的比例对处方的影响

4.3 复合辅料处方的优化

4.4 讨论

第四章 复合辅料粉体学性质的研究

1 实验材料

1.1 试剂

1.2 仪器

2 考察方法

2.1 SEM

2.2 TGA-DSC分析

2.3 XRD分析

2.4 粒度考察

2.5 流动性测定

2.6 可压性测定

2.7 临界相对湿度的测定

2.8 润滑剂的选择

3 结果

3.1 SEM

3.2 FGA-DSC分析

3.3 XRD分析

3.4 粒度考察

3.5 流动性及可压性

3.6 临界相对湿度

3.7 润滑剂的选择

4 讨论

第五章 复合辅料应用于空白片剂的质量研究

1 实验材料

1.1 试剂

1.2 仪器

2 空白片剂的考察指标

2.1 片重差异

2.2 崩解时限

2.3 脆碎度

2.4 硬度

3 空白片剂的质量考察结果

3.1 外观形状

3.2 混合时间对片剂的影响

3.3 硬度对脆碎度和崩解时限的影响

3.4 批次差异对片剂质量的影响

4 讨论

第六章 复合辅料应用于含药片剂的质量研究及稳定性试验

1 实验材料

1.1 试剂

1.2 仪器

2 灯盏花素

3 含药片剂的考察指标

3.1 崩解时限

3.2 脆碎度

3.3 硬度

3.4 溶出度测定

3.5 含量均匀度

4 含药片剂的质量考察结果

4.1 外观形状

4.2 混合时间对含量均匀度的影响

4.3 药物含量对片剂硬度的影响

4.4 药物含量对脆碎度的影响

4.5 药物含量对崩解时限的影响

4.6 硬度对含药片剂崩解时限的影响

4.7 药物溶出度测定

5 灯盏花素片的稳定性试验

5.1 光照稳定性试验

5.2 高温稳定性试验

5.3 高湿稳定性试验结果

6 讨论

全文总结

展望

参考文献

致谢

攻读硕士期间发表的论文

学位论文评阅及答辩情况表