SHR大鼠脑内不饱和脂肪酸组成分析及哌甲酯对注意定势转移能力及脑内脂肪酸的作用探讨

摘要

研究背景:
　　 注意缺陷/多动障碍(attention-deficit hyperactivity disorder，ADHD)是学龄期儿童最常见的行为障碍之一，严重影响儿童的身心健康及学业成绩。主要表现为与年龄不相符的注意力缺陷、多动、冲动等行为障碍。这类人群如果不能得到及时的诊断和有效的治疗，10％-60％的ADHD患者症状会持续到青春期后，出现焦虑障碍、学习困难、品行障碍以及反社会人格等，给家庭和社会带来沉重的负担。因此，ADHD已经越来越引起人们更广泛地关注。建立理想的动物模型对于研究ADHD的病因和发病机理有重要意义。为了研究ADHD的神经生物学和生理机制，虽然有许多动物模型存在，但是自发性高血压大鼠(Spontaneously Hypertensive Rat，SHR)仍然是目前选择最多的用来研究ADHD不同行为参数的动物模型之一。WKY(Wistar-Kyoto，WKY)大鼠同样由wistar远交系大鼠培育而成，常常被选择为SHR的对照组，但是，最近WKY被发现具有不稳定的行为特征，如常被作为抑郁症的动物模型，又因为WKY和SHR同来自于近亲交配的一个品系，其两者的遗传异质性在研究中需要被重新考虑。因此对WKY做为SHR对照组的身份遭到了质疑，因此，在本实验中我们选择SD大鼠(Sprague-Dawley rats，SD)作为另一个对照组，对三种大鼠进行注意定势转移实验(Attentionalset-shifting Test，ASST)、Morris水迷宫实验和开场实验来更全面的判断SHR的行为特征，以确保科学的严谨性。
　　 注意定势转移是一种执行功能，是指人有意识、有计划、有目的地根据新任务的需要，主动自觉地调整注意力从一种维度转移到另一种维度，这种转移能力代表了行为灵活性。当这种转移能力受到损伤时，表现为持续应答发生，也就是不能从明确的改变中放弃以前的分类规则。持续应答反应了行为抑制的一种缺陷，常被用来诊断前额叶的功能障碍。大量临床研究已证实注意缺陷多动障碍儿童存在注意定势转移能力缺陷，但是至今在ADHD的动物模型上很少有研究，因此急需建立一个合适的反应ADHD儿童行为灵活性的动物模型以便更全面、深入的研究ADHD的病理状态。
　　 在整个儿童认知发育过程中，长链不饱和脂肪酸(Long-chain Polyunsaturated Fatty Acid，LC-PUFA)发挥着重要的作用。在生物膜中脂质成分约占40％～50％，其中PUFA是构成生物膜脂质结构极为重要的成分，并且影响着细胞膜流动性、膜连接酶、受体或离子通道的功能，在脂肪细胞分化、视网膜及神经系统发育过程中调节各种酶的基因表达以及转录活性。膜磷脂中n-6/n-3不饱和脂肪酸的比例是否恰当也直接影响着生物膜的正常活性和生理功能。目前有大量研究已经探讨不饱和脂肪酸和ADHD儿童之间的关系。流行病学和临床所见均认为低n-3不饱和脂肪酸饮食以及低n-3不饱和脂肪酸组织水平和ADHD的发生有相关性，并且有可能是导致本病的原因。但是，目前用来研究ADHD和PUFA的关系的动物模型较少，而且，通过这些动物模型显示的ADHD症状与PUFA临床观察的神经生物学特征无必要的相关性。为了更好地研究不饱和脂肪酸在ADHD发病过程中的作用，本实验通过对SHR大鼠各个脑区的不饱和脂肪酸含量进行测定，以及脑内不饱和脂肪酸和行为参数进行相关分析，试图建立一个完整的反应ADHD脑内不饱和脂肪酸分布的动物模型，为进一步对ADHD与不饱和脂肪酸的相关研究提供动物载体。
　　 哌甲酯(methylphenidate hydrochloride，MPH)是最常用来治疗ADHD的神经兴奋药物，然而，哌甲酯对ADHD儿童注意定势转移的作用的心理行为检测有不同的结果。我们知道，哌甲酯对认知的影响是个倒U型剂量反应曲线，在较低的剂量哌甲酯可以减少运动、冲动和增加认知功能，相反，高剂量可以损伤认知功能，并引起过度活动。那么不同剂量的哌甲酯对ADHD的动物模型SHR大鼠的注意定势转移能力的作用如何呢？有待我们进一步研究。大量的研究发现某些药物如锂等可以改变膜磷脂上DHA或AA的转换率，从而改变膜磷脂不饱和脂肪酸的含量，那么哌甲酯可以使脑内不饱和脂肪酸的含量和比率有所改变吗？因此，我们设计该课题进行了以上相关方面的研究。

目录

声明

摘要

符号说明

第一部分

前言

材料及方法

结果

讨论

结论

附图表

参考文献

第二部分

前言

材料及方法

结果

讨论

结论

附图表

参考文献

第三部分

前言

材料及方法

结果

讨论

结论

附图表

参考文献

致谢

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