吡哌酸合成工艺的改进

摘要

吡哌酸是第二代喹诺酮类的抗菌药物，对于革兰氏阴性杆菌具有强的抗菌作用，对部分革兰氏阳性菌也有抑制作用，对其他的抗菌素没有交叉耐药性，毒副作用小，应用广泛。用于治疗消化道感染、妇产科感染等感染。新华制药发展了4-氯嘧啶-5-羧酸乙酯衍生物为主体的合成法。本论文合成吡哌酸是缩合（丙酸锌为催化剂，原甲酸三甲酯、丙二酸二甲酯和尿素为原料，收率为69.84％）;水解(N,N-二甲基甲酰胺为催化剂，三氯氧磷为试剂，收率为90％)等一系列工序完成的。针对生产工艺中影响质量的关键因素，在中间体的制备上进行了改进，提高了产品收率和质量。更换了缩合和水解工序的催化剂，提高了嘧啶酯和氯酯的收率;降低胺酯与氯酯反应配比，减少了脱氢酯中杂质的产生;更换了粗品母液，提高了粗品质量。在吡哌酸乃至其他原料药生产过程中产品质量、GMP管理、人员素质、设备、生产原料及中间体等等，都对正常生产有一定影响，这就要求需要建立一套完善的质量控制体系来保障药品的正常生产。本论文在工艺的工业化控制方面也进行了探索，在提高了吡哌酸质量的前提下，也提高了产品的收率，五步收率达到了38％，现生产五步总收率35％。对各中间体和成品的结构进行了IR和UV表征。

目录

声明

摘要

第一章 喹诺酮类药物的研究综述

1．1 喹诺酮类药物的简介

1．2 喹诺酮类药物的发展历史

1．3 喹诺酮类药物的基本结构

1．4 喹诺酮类药物的作用机制

1．5 喹诺酮类药物的临床优点

1．6 毒副作用

1．7 展望

第二章 吡哌酸的研究综述

2．1 吡哌酸的简介

2．2 吡哌酸的抗菌作用

2．3 吡哌酸的毒性研究

2．4 吡哌酸的临床疗效

2．5 国内外市场、产量情况

第三章 吡哌酸的合成路线

3．1 国内外合成路线

3．2 实验路线设计

3．3 课题研究的目的和意义

第四章 实验与讨论

4．1 实验分析仪器及设备

4．1．1 实验分析仪器

4．1．2 实验设备

4．1．3 试验原料及试剂

4．2 制备实验

4．2．1 嘧啶酯的制备

4．2．2 氯酯的制备

4．2．3 脱氢酯的制备

4．2．4 成品的制备

4．3 结果与讨论

4．3．1 嘧啶酯的合成研究

4．3．2 氯酯的合成研究

4．3．3 脱氢酯的合成研究

4．3．4 成品的合成研究

第五章 结论与展望

参考文献

致谢

攻读硕士期间发表的论文

附录：图谱