α1-肾上腺素能受体小分子荧光探针的设计、合成及活性研究

摘要

α1-肾上腺素能受体(α1-adrenergicreceptors，α1-AR)是G蛋白偶联受体家族的一种，广泛的分布于人体的各种细胞、组织和器官中，是交感神经系统的重要介质，可参与体内很多重要的生理反应，并与多种疾病的发生有着密切的关系，例如高血压和前列腺疾病等。因此，加强对α1-肾上腺素能受体的药理学及病理学特征的研究对于多种疾病的发病机制研究、临床诊断和治疗具有重要的意义。
　　本论文是基于肾上腺素能α1受体的小分子荧光探针的合成及活性研究，主要包括五部分:一、前言;二、小分子荧光探针的设计;三、荧光探针的合成;四、荧光探针的活性研究;五、总结与展望。
　　论文的第一部分主要介绍α1-肾上腺素能受体概况及α1-肾上腺素能受体的研究概况，小分子荧光探针的设计原理、荧光强度的影响因素及应用前景。
　　论文的第二部分是设计基于α1-肾上腺素能受体的小分子荧光探针，在课题组前期工作的基础上，在已有α1-肾上腺素能受体拮抗剂的结构基础上，选取苯基哌嗪和喹唑啉母核为药效团，荧光素和萘二酰亚胺母核为荧光团，通过连接基团相连，设计α1-肾上腺素能受体的小分子荧光探针。
　　论文的第三部分通过有机化学方法，如Claisen重排、Mannich反应、Gabriel反应和亲核加成与消除等反应合成α1-肾上腺素能受体的荧光探针。
　　论文的第四部分为活性研究，对合成的荧光探针分别进行了光学性质研究、α1-肾上腺素能受体各亚型亲和力测试、细胞荧光成像和细胞毒性的研究。结果显示所合成的荧光探针有良好的光学性质、高度的亲和力、良好的细胞荧光成像潜力和较低的细胞毒性。
　　最后，基于本论文的研究，我们合成了能在细胞水平对α1-肾上腺素能受体进行荧光标记的小分子荧光探针，也为今后此类荧光探针的进一步结构改造提供依据，希望找到理想的基于α1-肾上腺素能受体的荧光探针。此外，鉴于合成的探针分子对α1-肾上腺素能受体各亚型的高度亲和力，也可利用荧光学方法，将此类探针作为底物，建立α1-肾上腺素能受体拮抗剂的筛选方法，由于该方法简单、方便，进而可以取代目前广泛使用的放射性配基结合实验法。