左西孟旦对心功能低下的冠脉搭桥术患者肾脏保护作用的临床研究

摘要

急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)是心脏手术的一种严重并发症，心脏手术后的发生率超过30％。围手术期发生AKI的原因是多因素的，包括患者本身基础病变以及手术的操作过程影响，有回顾性分析指出，患者的年龄，既往慢性肾脏功能不全病史，慢性心功能不全，使用主动脉球囊反搏，贫血，急诊手术，大量的输入血液制品，体外循环时间以及再次手术等都可以增加围手术期AKI的发生率。同时在治疗过程中，诸如药物使用、手术创伤、低血容量和肾脏灌注不足、组织再灌注损伤以及所产生的毒素、炎性因子、免疫反应等都增加肾脏的损伤。心脏手术后发生急性肾脏衰竭预示着围手术期的死亡率的显著升高。术后随访研究也证实，心脏手术后AKI的发生不仅影响手术后早期的恢复，也增加中、远期死亡率。 随着社会老龄化和冠心病的发病率增加，越来越多的患者冠脉搭桥手术前合并有心脏功能低下的情况，手术后的AKI的发生率较前显著增加，临床分析证实，心脏功能低下是影响急性肾脏功能不全发生率的重要因素，如何对于这类患者在围手术期提供更加良好的脏器功能保护，尤其是改善肾脏血流灌注，加强肾脏功能保护，是目前心脏外科发展过程中研究的热点和重点。 左西孟旦属于新型的血管活性药物——钙离子增敏剂，在临床上作为新型的强心药物，用于治疗各种原因引起的充血性心力衰竭，疗效良好。左西孟旦的药理作用机制是可以增加心肌收缩蛋白对钙离子的敏感度，增加心肌收缩蛋白和钙离子的结合率，提高心肌细胞收缩力。左西孟旦不同于传统的正性肌力药物，例如多巴胺、多巴酚丁胺、肾上腺素以及米力农等药物，首先是左西孟旦避免了传统药物存在的增加细胞内钙离子浓度情况，心肌的收缩力增强但是并不增加心肌氧耗;左西孟旦另一个重要的机理是具有血管扩张作用，可以激活小血管壁上的钾离子通道产生小动脉扩张的作用，冠状动脉的扩张作用也已经得到证实，也有报道左西孟旦对于肾动脉具有扩张作用，可以改善脏器灌注，减轻心脏的前后负荷。在冠脉搭桥手术中选择左西孟旦可以一定程度上改善心肌的灌注，提高心肌收缩功能，同时增加重要脏器包括肾脏的血流灌注，降低肾脏缺血的风险，使此类患者从中获益。临床研究表明，左西孟旦可以改善经皮冠状动脉介入治疗术后心肌顿抑的作用;也有研究表明危重症冠心病冠脉搭桥手术后在使用儿茶酚胺的同时给予左西孟旦，可以起到正性肌力作用和心脏保护作用，同时降低急性肾脏功能不全的发生率。 有动物实验证实，左西孟旦可以通过增加肾脏的灌注流量而对受损的肾脏功能具有保护作用。有临床资料证实，左西孟旦对于合并充血性心力衰竭患者的肾脏功能具有保护作用，能够降低此类患者的急性肾脏功能不全的发生率;分析原因可能与左西孟旦具备的增加心脏收缩力和扩张外周血管包括肾动脉血管的机制有关。在心脏手术中，肾脏功能的保护一直是脏器功能保护研究的热点，应用左西孟旦是否具有肾脏保护作用，左西孟旦是否可以降低围手术期的急性肾脏功能损害的程度，心脏手术中使用左西孟旦的安全性如何，尤其是手术前存在的心脏功能减退的冠状动脉搭桥手术中的作用如何，目前国内外的文献较少，也存在一定的争论，需要进一步研究来证实。 一、目的:我们对于手术前左心室收缩功能低下的冠状动脉搭桥手术，在原治疗方案不变的基础上加用左西孟旦药物治疗，监测在围手术期心脏收缩功能指标以及肾脏损伤指标，评估左西孟旦对于术前心脏功能减退的冠状动脉搭桥术患者的肾脏保护作用。 二、对象和方法: 1、对象:研究采取的是前瞻性的随机对照双盲实验。研究对象及分组2011年5月2012年11月，选取40例分为治疗组和对照组（各20例）。选择范围:年龄在50-70岁，手术前ECG提示存在ST段改变或者平板运动实验为阳性、冠状动脉造影检查发现冠脉病变超过70％，加拿大心绞痛分级在3级、纽约心脏功能(NYHA)分级Ⅱ-Ⅲ级。左室射血分数(eject fraction，EF)小于45％且大于30％，接受择期单一CABG手术的患者。 病例中除外下列情况:1、手术前有脑血管意外情况，2、有血液病病史，3、手术前肝脏和肾脏功能指标异常，4、一个月内新发心肌梗死、二次或者多次心脏手术患者，5、术前存在心源性休克，以及正在接受主动脉球囊反搏(IABP)治疗，6、同时有瓣膜病变或者其他心内畸形需要接受同期手术的患者。 所有患者术前均经冠脉造影检查确诊，两组术前资料中的年龄、性别以及心功能（用心脏彩超的EF值及临床NYHA分级相结合评定）比较，未有明显差异，这两组病例的冠脉搭桥手术都采用不停跳冠状动脉搭桥手术方式，手术完成人是同一组手术医师和麻醉医师。 2、给药方法: 给药方法:基础治疗试验组和对照组相同，治疗组:额外加用左西孟旦药物，给药方法是首次负荷剂量为10μg/kg，静脉直接匀速推注，注意监测血压，速度过快部分患者有一过性血压降低情况，总的静脉注射在10 min完成;然后再应用静脉微量泵进行维持泵入治疗，速度为0.1-0.2μg/(kg.min)，持续维持泵入23小时。 3、手术步骤 手术进行常规的不停跳的冠状动脉搭桥术，步骤为该类手术的常规方案。具体步骤包括:手术中采用静脉和吸入结合的全麻方式，使用的是Ohmeda麻醉机，期间对于患者的心电图、有创的桡动脉压力和中心静脉压力进行监测，同时监测血氧饱和度、体温、以及动脉血气分析等指标，根据血压、血气分析等各项指标调整药物使用和麻醉机参数。手术均采用正中手术切口，纵劈胸骨的入路，首先在乳内动脉撑开器的辅助下取左侧乳内动脉作为搭桥材料，取下后观察血流速度判断是否能够进行冠脉吻合，同时助手在下肢取双侧的大隐静脉作为搭桥材料，常规的搭桥手术方案是采用Octopus心脏固定器辅助下，首先将左侧乳内动脉和前降支动脉进行吻合，如果匹配不满意或者有更加粗大的对角支动脉，可以将乳内动脉和对角支吻合，其余冠状动脉利用大隐静脉材料进行搭桥，手术中吻合乳内动脉后选择侧壁钳在升主动脉无钙化的侧壁钳夹，用打孔器打孔，将大隐静脉远心端和升主动脉用6-(0)prolene线吻合，再在心脏固定器的辅助下将大隐静脉近心端和冠状动脉进行吻合。吻合过程中对于粗大和血流多的冠状动脉采用放入冠状动脉分流栓的方式维持冠脉血供，用7-(0)prolene线进行吻合，手术中采用1mg/kg的肝素进行抗凝方案，手术毕采用半量鱼精蛋白进行中和肝素，钢丝缝合胸骨，逐层关闭胸骨切口。 4、肾脏功能指标的测定: 通过选择肾脏早期损伤的敏感指标，包括血清胱抑素C(Cystatin C)浓度，尿N-乙酰-氨基葡萄糖苷酶(N-acetyl-glucosaminidase，NAG)浓度，以及相关的肾小球清除率的计算值(GFR)，在围手术期的多时点进行测量，评估对于肾脏功能的保护作用。血清肌酐浓度，血浆的Cystatin C浓度，在手术前，手术开始第6h，以及术后第1、2、5天进行测量，根据肌酐浓度测量患者的肾小球清除率。在手术前，手术后6h和24h测量UNAG。 5、统计学处理 在实验中各项检查的数据采用了均数±标准差（(x)±s）来进行描述，对于分组之间的数据比较采用了SPSS11.0的统计学软件进行各方面的对照研究，实验数据中的计量资料的比较组间采用了t检验的比较方法;实验数据中的计数资料的组间比较采用了卡方检验方法，其中如果P＜0.05表示为组间的差异有统计学意义。 三、结果: 手术后实验组与对照组的血清肌酐浓度均有逐渐的增高情况，在手术后3天达到高峰后逐渐下降。手术后两组患者在各个时间点上血清肌酐浓度无明显差异，根据手术后肌酐指标升高超过基础指标25％的标准定义肾脏功能不全来看，两组患者手术后早期的肾脏功能不全发生率没有明显差异。 手术后实验组与对照组的肾小球清除率均有逐渐的增高情况，在手术后3天达到高峰后逐渐下降。手术后第2天左西孟旦组的GFR高于对照组，其余时间点无明显差异，根据肾小球滤清除率低于70ml/(min.1.73m2)标准定义肾脏功能不全来看，在LS组存在着3个病人有肾脏功能损害，而在对照组存在着6个病人有类似的损害，LS组急性肾脏功能不全的发生率低于对照组。 手术后检测血清胱抑素C浓度发现，两组病人手术后的血清浓度均出现早期升高，在手术后三天逐渐恢复正常的趋势。Cystatin C的升高时间早于血清肌酐浓度手术后升高时间，LS组在手术后第1、2天水平低于对照组，具有统计学意义(P＜0.05)。显示左西孟旦组在手术后早期对应的肾脏功能损伤少于对照组的肾脏功能损伤。 尿N-乙酰-氨基葡萄糖苷酶(N-acetyl-glucosaminidase，UNAG)水平在手术后6h后达到高峰，24h后接近至术前水平，可见肾脏的损伤主要存在于手术的早期，左西孟旦组在手术后早期对应的肾脏功能损伤少于对照组的肾脏功能损伤。 根据测量UNAG指标，也提示在冠脉搭桥手术后均存在着肾脏功能受损的情况。Cystatin C指标和NAG指标在手术后早期比肌酐指标更加具有敏感性。左西孟旦对于肾脏功能是安全的，没有增加肾脏功能损害的程度。 四、结论: 手术前心脏收缩功能下降的冠状动脉搭桥手术后早期存在急性肾脏功能不全的情况，左西孟旦围手术期使用可以降低肾脏功能的损伤，给肾脏功能提供保护。具体保护机制有待于进一步的实验证实。 五、意义: 随着老龄化社会的来临和冠心病介入治疗技术的提高，需要来到心脏外科接受冠脉搭桥手术的心脏病严重程度较以往有明显的提高。部分患者由于存在着反复的心肌严重缺血的过程，心肌的收缩功能有一定程度的下降，导致了手术前心脏功能不全情况的发生，而这正是围手术期发生严重肾脏功能不全的重要影响因素。左西孟旦作为钙增敏剂通过不同于传统的正性肌力药物的作用机制，具有心脏功能支持作用以及血管扩张作用，能够改善围手术期肾脏的灌注。我们的研究提示左西孟旦可以减轻冠脉搭桥手术围手术期的肾脏损伤程度，有可能提高手术的安全性和降低手术的肾脏功能不全发生率。

目录

声明

摘要

符号说明

第一部分 左西孟旦对心功能低下的冠脉搭桥患者心脏功能保护作用的临床研究

前言

1 对象和方法

2 结果

3 讨论

4．结论

第二部分 左西孟旦对心功能低下的冠脉搭桥患者肾脏保护作用的临床研究

前言

1．1 对象和方法

1．2 给药方法

1．3 手术步骤

1．4 临床指标

1．5 肾脏功能指标的测定

1．6 统计学处理

2 结果

讨论

附录

参考文献

致谢

攻读学位期间发表的学术论文目录

Article 1 Perioperative levosimendan therapy is associated with a lower incidence of acute kidney injury after cardiac surgery：a Meta-analysis

Article 2 Effects of Levosimendan on Renal Function in Patients Undergoing Coronary Artery Surgery with low cardiac function