晚期胃癌化疗中5-FU血药浓度及相关基因检测与疗效和不良反应的相关性研究

摘要

目的:
　　观察分析38例晚期胃癌患者经过FOLFOX一线方案治疗后5-FU的血药浓度与疗效和不良反应的关系，同时分析其中25例晚期胃癌患者氟尿嘧啶类临床用药相关基因与血药浓度、不良反应的关系。
　　研究方法:
　　38例晚期胃癌患者均接受了FOLFOX（奥沙利铂、亚叶酸钙和5-氟尿嘧啶）3周方案治疗，每个化疗周期在5-FU静脉微量泵入开始治疗后12h抽取外周血检测血药浓度，其中25例患者在首次治疗前抽取外周血检测5-FU相关基因，直至患者更改化疗方案或患者不可耐受或病人意愿终止参与本研究，血药浓度检测停止。根据5-FU血药浓度及AUC的分布四分位数将浓度分为≤45ng/ml、46～151ng/ml及＞151ng/ml3个浓度组，分析5-FU血药浓度与晚期胃癌患者临床资料、治疗效果、不良反应、PFS、OS的相关性，5-FU相关基因与血药浓度、不良反应之间的相关性。采用单样本K-S验证正态分布，x2检验或Fisher's精确概率计算法分析各组间的相关性，Kalplan-Meier法进行生存曲线的绘制，Log-rank检验比较分析生存曲线，Cox回归分析进行5-FU血药浓度与TNM分期、不良反应、疗效的多因素分析。P＜0.05则认为具有统计学意义。
　　结果:
　　38例晚期胃癌患者的5-FU平均血药浓度116.08ng/ml，中位血药浓度为92±106.5ng/ml，标准偏差为113.362ng/ml。5-FU血药浓度组与性别、年龄、TNM分期、骨髓抑制、胃肠道反应和手足综合征的相关性无明显统计学意义。5-FU血药浓度与化疗疗效之间不具有统计学意义(x2=1.583，P=0.896)。5-FU血药浓度与皮肤及黏膜反应的不良反应发生率具有明显统计学(x2=16.831，P=0.001)，5-FU血药浓度＜45ng/ml的患者Ⅰ～Ⅱ级皮肤与黏膜反应的发生率增高，＞151ng/ml浓度的患者Ⅲ～Ⅳ皮肤与黏膜反应的发生率增高。5-FU血药浓度与21GSTP1、62ABCB1、68MTHFR、93MTHFR基因突变无明显统计学意义。68MTHFR基因突变与化疗药物不良反应具有明显统计学差异(x2=27.227，P＜0.001)，68MTHFR(667C＞T)基因的多态性中CC野生纯合型患者皮肤及黏膜反应、手足综合征的发生率高;TT突变纯合型患者骨髓抑制、胃肠道反应的不良反应发生率高;CT突变杂合型患者不良反应发生率介于CC与TT之间，骨髓抑制、胃肠道反应发生率在CT基因型的AGC患者仍具有一定的毒性风险。3组5-FU血药浓度的中位无进展生存期分别为4±11.25个月、7±2个月、6.5±1.25个月;中位总生存期分别为8±11.25个月、8±3个月、7±3个月。3组5-FU血药浓度与PFS、OS的差异不具有统计学意义(x2=0.984，P=0.611;x2=0.693，P=0.707)。该结果表明基于BSA给予5-FU的化疗剂量未能提高晚期胃癌患者的无进展生存期及总生存期。Cox回归分析的结果说明5-FU血药浓度、TNM分期、不良反应、疗效不是影响AGC患者的独立预后因素(x2=15.246，P=0.055)。
　　结论:
　　基于BSA的5-FU给药剂量方式，其5-FU血药浓度与FPS、OS的差异无统计学意义，可能不是最优的给药方式。基于PK对5-FU进行血药浓度检测可能是更有效的预测预后的方法。另一方面，5-FU的药物疗效和毒副作用与代谢酶基因多态性和表达水平相关。应紧密结合临床具体情况对5-FU相应基因型信息进行检测分析，同时对AGC患者进行5-FU血药浓度检测，加以实现基于PK以调整5-FU治疗剂量的给药模式，进行治疗效果的预测，避免药物浓度与基因突变而引起的毒性反应。

目录

声明

摘要

符号说明

前言

1．1 病例选择

1．2 化疗方案

1．4 疗效评价

1．5 不良反应评估

1．6 5-FU用药指导基因的检测

1．7 随访

1．8 统计学分析

结果

2．1 5-FU血药浓度及AUC的分布

2．2 5-FU血药浓度与AGC患者临床资料特征的相关性

2．3 5-FU血药浓度与化疗疗效的相关性

2．4 5-FU血药浓度与不良反应的相关性

2．5 5-FU血药浓度与5-FU相关基因的相关性

2．6 相关基因与不良反应的相关性

2．7 5-FU血药浓度与PFS和OS的相关性

讨论

结论

参考文献

致谢

攻读学位期间参加科研情况