卡非佐米治疗多发性骨髓瘤的效果：系统评价

摘要

研究背景：
　　多发性骨髓瘤是一种常见的造血系统恶性肿瘤，易耐药，复发率较高，不能治愈，每年全世界几乎有86000例新发病例和63000例死亡病例，我国每年的发病率为十万分之一左右，并呈上升趋势。目前该病的治疗方案主要包括自体造血干细胞移植、免疫调节剂如沙利度胺及来那度胺和第一代蛋白酶体抑制剂硼替佐米，以硼替佐米的应用效果较好，但其应用效果有一定的局限性。治疗后，大部分患者会产生耐药性，发展为硼替佐米难治性患者，或出现剂量限制性毒性，特别是周围神经病和血小板减少症，未能改变患者复发或难治的事实，一旦患者发展为复发或难治性多发性骨髓瘤，其预后往往很差，而且使治疗方案的选择受限，对延长患者的生存期益处有限。卡非佐米作为治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的新药，自2012年7月被美国食品和药品管理局加速审批上市以来，得到临床工作者的广泛应用，研究者对其治疗效果已进行了大量临床试验研究，并得出积极结果，但该药在我国仍处于初期应用阶段，尚存在许多疑问，有必要对这些临床试验研究结果进行分析与整合，为临床工作者提供科学证据。
　　系统评价被认为是提供高质量证据的科学方法，在众多系统评价方法中，Cochrane系统评价是国际公认的临床效果评价中，最具权威性和可靠性的金标准。目前关于卡非佐米的治疗效果已有大量的临床试验研究，并得出积极结果，但是关于卡非佐米治疗效果的系统评价比较少，尚未发现Cochrane系统评价，已有的系统评价大多关注患者的治疗缓解率，很少评价患者的生存期指标和生命质量指标，而美国食品和药品管理局提出“对所有肿瘤的治疗必须从存活率的提高和生命质量的改善两方面来评价”。因此，本研究采用Cochrane系统评价方法，系统评价卡非佐米对复发或难治性多发性骨髓瘤患者的生存期和生命质量的影响，既从方法学上丰富了现有的研究，又为指导临床用药和卡非佐米在我国的推广应用提供科学依据，具有重要的现实意义和学术意义。
　　研究目的：
　　通过Cochrane系统评价的方法，全面检索卡非佐米治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者的临床试验研究，评价卡非佐米单药或联合其他药物的用药方案对复发或难治性多发性骨髓瘤患者的疗效、安全性和生命质量的影响，为指导临床用药和卡非佐米在我国复发或难治性多发性骨髓瘤患者中的推广应用提供科学依据。
　　研究方法
　　本研究严格遵循Cochrane系统评价方法。具体方法如下:
　　(1)制定纳入与排除标准:①纳入标准:研究类型为临床试验;研究对象为经临床医师确诊的复发或难治性多发性骨髓瘤患者;对照试验的干预措施与对照方案为卡非佐米单独用药与常规治疗、安慰剂治疗或空白对照，或卡非佐米联合用药与除卡非佐米外相同的治疗方案对照;无对照试验的干预措施为含卡非佐米的用药方案;主要结局指标为无进展生存期、总生存期、不良反应发生率和生命质量，次要结局指标为经济学评价指标;只纳入中文和英文文献。②排除标准:排除不符合任何一条纳入标准的文献，也排除样本量少于5例或重复发表的文献。
　　(2)文献检索:检索中国期刊全文数据库(CNKI)(1915～2017)、万方数据库(Wanfang Data)(1988～2017)、中国生物医学文献数据库(CBM)(1978～2017)、维普中文期刊数据库(VIP)(1989～2017)四个中文数据库和The CochraneLibrary(2017 Issue2)、Pubmed(1951～2017)、Web of Science(1900～2017)三个英文数据库以及灰色文献资源数据库，同时筛选纳入文献和相关综述的参考文献以及引证文献，并联系相关文献的作者以获取更多发表或未发表的相关研究。检索年限从数据库最早收录年份至2017年2月24日。
　　(3)文献筛选:根据预先确定的纳入排除标准，按照PICOS原则，对文献进行筛选。筛选包括两个步骤，题目和摘要筛选以及全文筛选。
　　(4)数据提取:设计数据提取表，提取关键信息，分析卡非佐米治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者的临床试验的研究现状与特征。提取表包括一般信息和基本特征两部分。
　　(5)偏倚风险评价:随机对照试验研究参考Cochrane系统评价方法中的偏倚风险评价表评价纳入研究的方法学质量，主要从选择、实施、测量、随访和报告偏倚方面进行评价;无对照试验研究参考Newcastle-Ottawa Scale量表，自行设计偏倚风险评价表。
　　(6)数据整合:对异质性较大而无法定量整合的研究结果进行叙述性整合。
　　研究各环节都由两名系统评价人员分别独立完成，如遇分歧则与第三方协商决定。数据整合利用Revman5.3，文献筛选与管理利用Noteexpress3.2.0。
　　研究结果：
　　1.纳入研究的特征
　　共检索到相关文献记录391条，通过机器查重和人工查重后，获得文献记录147条，其中中文文献记录17条，英文文献记录130条，经过筛选，最终纳入23篇文献（3个随机对照试验研究和15个单臂临床试验研究）。纳入的随机对照试验研究都是经过临床注册的、跨国家和地区的、大样本的、开放标签的、多中心的随机对照试验研究，单臂临床试验研究都是Ⅰ期/Ⅱ期、多中心、开放标签试验，研究对象遍布欧洲、北美、澳大利亚等200多个临床中心，总样本量为N=2919例，其中卡非佐米组1900例，对照组1019例;干预措施分为卡非佐米单独用药和卡非佐米联合用药，其中联合用药主要包括卡非佐米联合地塞米松或来那度胺。
　　2.纳入研究的偏倚风险评价
　　除1个研究为高风险外，纳入研究的总体偏倚风险均为低偏倚风险，研究质量都较高;从各条目的符合程度看，样本代表性、盲法测量结果、结果数据的完整性和有无选择性报告等方面的符合程度较高，而在随机分配序列产生、分配隐藏及对研究对象和干预实施者施盲方面存在一定的问题，但考虑到开放标签设计的不可控因素，纳入研究的总体偏倚风险未受明显影响。
　　3.干预结果
　　本研究主要分析卡非佐米治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的疗效、安全性及对生命质量的影响。
　　在疗效性方面，卡非佐米联合用药能明显提高患者的无进展生存期，其中与硼替佐米相比，卡非佐米组患者的无进展生存期约为对照组的2倍(18.7月vs9.4月，HR=0.53，95％CI0.44-0.65)，与来那度胺联合地塞米松相比，卡非佐米联合来那度胺和地塞米松使患者的无进展生存期延长8.7个月（26.3月vs17.6月，HR=0.69，95％CI:0.57-0.83）;而卡非佐米单独用药对患者的生存期无明显影响。
　　在安全性方面，≥3级不良反应以贫血、高血压、血小板减少症和肺炎为主;卡非佐米联合地塞米松治疗方案与硼替佐米联合地塞米松治疗方案相比，明显提高了患者严重不良反应的发生率(48.38％ vs35.53％，RR=1.36，95％CI:1.17-1.59)，但能降低严重周围神经病的发病风险，而卡非佐米单药或与来那度胺、地塞米松联合用药对患者的严重不良反应风险无明显影响;患者对卡非佐米药物的耐受性较好，不论卡非佐米单药或联合用药，干预组患者因不良反应而终止治疗或调整药物剂量的发生率低于对照组。
　　在生命质量方面，卡非佐米联合来那度胺和地塞米松与来那度胺联合地塞米松相比，能明显提高患者的总体健康状况和生命质量(GHS/QoL)(MD=4.23，95％CI:2.09-6.37，P＜0.001)，而对患者的生理、角色功能领域和疼痛、不良反应等症状领域无明显影响。
　　结论：
　　含卡非佐米药物的治疗方案对复发或难治性多发性骨髓瘤患者的治疗是有效的，能够延长患者的生存寿命，改善患者的总生命质量，降低严重周围神经病的发生风险，患者表现出较好的安全性和耐受性。但卡非佐米药物治疗能提高严重不良反应的发生风险，使患者在生理、角色功能领域和疼痛、不良反应等领域的生命质量无明显改善。
　　纳入研究都进行了临床注册，且是跨国家和地区的、多中心的临床试验研究，绝大多数属于高质量的研究，可以为临床工作者的决策提供科学证据。但是研究对象绝大多数来自发达国家，对中国等发展中国家借鉴相关证据产生一定影响。
　　建议：
　　(1)研究者应在国内开展卡非佐米治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者的临床试验研究，特别是随机对照临床试验，保证试验研究的质量，关注生命质量评价指标，并追踪关注新药卡非佐米的临床研究，在出现新的临床研究结果时，更新本系统评价的研究结果;
　　(2)在成本、患者意愿等同等条件下，临床医生可考虑采用含卡非佐米药物的治疗方案治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者，密切关注患者的严重不良反应发生情况及其对患者生命质量的影响，及时给予对症治疗，从而提高患者各维度的生命质量。

目录

声明

摘要

缩略语表

前言

1 研究背景

2 研究现状

3 研究目的与研究意义

资料来源与方法

1 技术路线

2 研究主题的确定

3 研究计划书中关键技术的制定

4 系统评价的实施过程

结果

1 方法学讨论

2 主要研究结果的讨论

3 研究证据的可靠性与适用性

结论与建议

研究的创新与不足

参考文献

附录

致谢

攻读学位期间发表的学术论文

学位论文评阅及答辩情况表