地塞米松联合重组人血小板生成素用于成人ITP一线治疗的临床研究

摘要

原发免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenia，ITP)是一种无明显前驱症状及诱因的获得性血小板减少性疾病，以免疫介导的血小板破坏及血小板生成不足为特征，发病机制包括:致病性抗血小板抗体、T细胞介导的血小板破坏、巨核系造血障碍等。成人ITP的临床症状多样，从无症状到严重出血不等。糖皮质激素一直作为成人ITP的一线治疗药物，其起效快，但持续反应率低，长期用药副反应也不容忽视。因此，国内外一直在寻求更为理想的一线治疗方案。近年来，许多临床试验报道了大剂量地塞米松联合利妥昔单抗作为一线疗法用于治疗新诊断ITP病人的结果，其持续反应率高于大剂量地塞米松单药组。然而，此方案的早期反应率不高，并且不良反应增加，花费也较高。促血小板生成素(TPO)是血小板生成的主要调节剂。研究表明，TPO可以显著促进巨核细胞及血小板生成，并且对于恢复免疫耐受具有一定作用。重组人血小板生成素(recombinant human thrombopoietin，rhTPO)是由仓鼠卵巢细胞表达、提纯而成的全长糖基化TPO，与内源性TPO类似，经临床证实具有升高ITP患者血小板的作用。作为免疫抑制药物，大剂量地塞米松(High-dose dexamethasone，HD-DXM)可以通过调节T细胞免疫异常来减少血小板破坏。TPO可以直接促进血小板生成，也有一定的免疫调节作用。基于此机制，HD-DXM与rhTPO可能具有协同作用。近来，两项小型临床研究探讨了TPO受体激动剂用于成人新诊断ITP一线治疗的疗效性及安全性，但仍缺乏更高级的循证医学证据支持。
　　目的:
　　本实验为迄今为止第一个前瞻性、大规模、多中心、随机对照的临床试验，比较HD-DXM联合rhTPO与HD-DXM单药作为新诊断成人ITP的一线治疗的有效性及安全性。
　　方法:
　　新诊断的成人ITP患者，按照1∶1的原则随机分配进入试验组(HD-DXM+rhTPO)和对照组(HD-DXM)，每组120例。
　　试验组HD-DXM40mg每天口服，连续服药4天，若有效，停药进入随访阶段，若无效，则第11天至14天同样剂量重复用药1次。前14天应用rhTPO每公斤体重300个单位每天一次皮下注射。若不足14天，血小板计数＞100×109/L或血小板计数较入组绝对值升高≥50×109/L则停用rhTPO。对照组只应用HD-DXM，用药方法和剂量同试验组。
　　从用药开始有效患者需随访至1年或复发日，如条件允许可尽量延长随访时间。
　　主要研究终点为两组患者用药第14天的近期有效率，次要研究终点为6个月和1年的持续缓解率，疗效持续时间，起效时间，出血评分变化，抗血小板抗体，不良反应，地塞米松冲击次数等。
　　结果:
　　共259例患者参加了入组前的筛选，最终，试验组有100例患者，对照组96例患者进入全分析数据集。
　　试验组近期有效率高于对照组，两组有明显统计学差异，14天近期有效率，试验组总反应率(overall response，OR)为89％，其中完全反应率(complete response，CR)为75％，对照组OR为66.7％，CR为42.7，P值均＜0.001。试验组的长期缓解率也较对照组升高。试验组6个月的总有效率为51％，对照组为36.5％，P值为0.022，其中，试验组有46例(46.0％)患者，对照组有31例(323％)患者实现了完全反应，P值为0.043。应用乘积极限法(Kaplan-Meier)生存曲线描述的疗效持续时间显示，试验组优于对照组，P值为0.04。
　　两组的基线出血评分中位数均为2分，14天后，有出血症状的病人减少了2/3左右。试验组起效时间为4(2-14)天，对照组起效时间为4(2-29)天，无统计学差异(P=0.124)。两组GPⅡb-Ⅲa抗体阳性与出血评分、早期反应率、持续缓解率等未发现明显相关性。试验组有20例(20％)患者，对照组22例(23％)患者接受了二轮地塞米松冲击治疗，试验组少于对照组，但统计学差异不明显(P=0.5)。
　　大多数病人对于研究药物有良好的耐受性，不良反应多轻微，与药物相关不良反应的总发生率两组无统计学差异。试验组2例脑出血，与低血小板数有关，1例脑梗。
　　结论:
　　1.大剂量地塞米松联合rhTPO治疗成人新诊断ITP早期反应率、长期缓解率均高于地塞米松单药组，试验组疗效持续时间长，复发率低。
　　2.大部分患者对药物耐受性良好，1例脑梗事件与rhTPO用药关系尚不明确，但对于快速起效患者及有血栓风险患者可调整rhTPO用量。
　　3.大剂量地塞米松联合rhTPO有望作为成人ITP一线用药的优先选择方案。

目录

声明

摘要

符号说明

第一部分 前言

第二部分 研究对象和试验方法

2．1 入选标准

2．2 排除标准

2．3 退组标准

3．研究方案

3．2 随机入组方法

3．3 用药方案

3．4 研究用药

4．1 主要研究终点

4．2 次要研究终点

4．3 安全-性指标

5．统计学分析

5．1 统计分析数据集

5．2 剔除标准

5．3 缺失数据处理

5．4 统计方法

1．受试者基线资料

2．疗效指标

2．1 近期有效率

2．2 长期缓解率

2．3 抗血小板抗体

2．4 出血评分

2．5 两组伴随治疗对比

2．6 不良反应

第四部分 讨论

第五部分 结论

参考文献

致谢

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