左旋甲基多巴的合成工艺研究

摘要

左旋甲基多巴(α-Methyl-L-DOPA)是临床上最常用的降压药之一，它是通过产生代谢产物α-甲基去甲肾上腺素，激动中枢α受体，从而抑制对心、肾和周围血管的交感冲动输出，同时周围血管阻力及血浆肾素活性也降低来降低血压。此外，它还是合成治疗帕金森症药物卡比多巴的重要中间体。
　　有关左旋甲基多巴的工艺路线报道很多，但是现有这些合成工艺路线都存在着诸如拆分后的D-型异构体不可回收使用，收率偏低，三废多等不足。针对这些问题，本论文细致分析和总结了现有路线的优缺点，选择了一条反应步骤短，收率高，操作简单，三废少的路线;并对该路线的关键步骤进行了优化和改进，得到了一条较佳的制备左旋甲基多巴的工艺路线。
　　本论文是以价廉易得的藜芦酮为起始原料，经与氨水、氰化钠发生strecker反应，得到D，L-氨基丙腈;经酒石酸拆分后得到L-氨基丙腈盐酸盐;再采用“一锅法”水解和脱甲基得到左旋甲基多巴。本论文重点研究了拆分步骤中拆分剂的筛选和配比以及水解步骤中酸的类型和用量，具体如下:(1)拆分步骤:系统的筛选了常用的拆分剂并最终确定以廉价易得的L-酒石酸为拆分剂时效果最好，当L-酒石酸用量与D，L-氨基丙腈比例为1∶1时，L-氨基丙腈盐酸盐的纯度和收率均最高，拆分后得到的D-构型异构体在氨水中消旋从而可以循环使用，通过适当处理，拆分剂酒石酸也可回收循环使用。(2)水解步骤:使用48％氢溴酸一锅法水解氰基和脱去甲基得到左旋甲基多巴，不仅简化了操作，大大缩短了反应时间而且还提高了收率。优化后的路线总收率达到66.5％，相比现有路线不仅收率提高了10％左右，且基本无三废排放。

目录

摘要

第一章 绪论

概述

1．1 手性药物的合成方法

1．1．1 手性药物的不对称合成

1．1．2 手性药物及其中间体的生物催化合成

1．1．3 手性药物的拆分

1．2 左旋甲基多巴的合成工艺路线

1．2．1 以藜芦酮经海因中间体合成左旋甲基多巴

1．2．2 以藜芦酮为原料经氨基腈中间体合成左旋甲基多巴

1．2．3 以异黄樟素为原料合成左旋甲基多巴

1．2．4 以3，4-二甲氧基苯乙腈为原料合成甲基多巴

1．2．5 以丁香酚为原料合成左旋甲基多巴

1．2．6 采用不对称合成制备甲基多巴

1．3 选题目的、背景及意义

1．3．1 选题意义

1．3．2 选题的背景(国内外研究动态)

1．3．3 目前国内外所用的生产路线不足

1．3．4 工艺路线的确定

1．3．5 实验结果期望

第二章 实验部分

2．1 主要试剂

2．2 主要仪器

2．3 实验方法

第三章 (S)-氨基丙腈盐酸盐的合成与拆分

3．1 D，L-氨基丙腈6合成

3．1．1 反应机理

3．1．2 D，L-氨基丙腈6合成方法选择

3．2 拆分方法的选择与优化

3．2．1 拆分方法的选择

3．2．2 拆分方法的优化

3．3 D-2-氨基-2-甲基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙腈的消旋

3．4 本章小结

第四章 酒石酸的回收和L-氨基丙腈盐酸盐的水解

4．1 酒石酸的回收

4．1．1 由酒石酸钠回收酒石酸

4．1．2 由酒石酸钙回收酒石酸

4．2 L-氨基丙腈盐酸盐的水解

4．2．1 水解原理

4．2．2 L-氨基丙腈盐酸盐7的水解工艺研究

4．3 左旋甲基多巴的检测

4．4 小结

结论

参考文献

附录

致谢

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