新型降血脂药物依泽替米贝的合成工艺研究

摘要

依泽替米贝是一种新型的选择性胆固醇吸收抑制剂，具有独特的药理作用和广阔的市场前景，引起了众多学者的关注和研究。本文在参阅文献的基础上，分别对比了以戊二酸单甲酯为中间体、以戊二酸酐和氟苯为原料等不同合成路线的优缺点，得出以戊二酸酐和氟苯为原料，经傅-克酰基化、手性辅基引入、CBS/硼烷手性还原、羟基保护和曼尼希缩合、BSA和TBAF体系环化、脱羟基保护得到依泽替米贝的合成路线具有路线短，中间体易纯化，工艺简单和收率较高等特点，但此路线为专利保护期内的商业化生产路线，对其工业化生产将受到专利保护的限制。
　　在此专利路线的基础上，考虑到CBS/硼烷手性还原中CBS等试剂价格昂贵，辅助原料亚胺化合物生产成本较高且酚羟基三甲基硅基保护不稳定，手性烯醇与亚胺曼尼希缩合反应收率较低等问题，本文设计了一条新的合成路线，即以氟苯和戊二酸酐为原料，经傅-克酰基化、手性辅基引入、羰基保护和曼尼希缩合、BSA与TBAF环化、脱羰基保护、CBS/硼烷手性还原、Pd/C加氢脱苄基后得到目标产物。该路线中，将CBS/硼烷手性还原延后，很大程度上减少了昂贵试剂CBS的用量，降低了生产成本;在关键的不对称曼尼希缩合反应中，采用催化剂TiCl1(OiPr)3代替四氯化钛，降低反应温度，使曼尼希缩合反应的收率由63％提高到了74％，并且通过简单的工艺使副产物4-苄氧基苯甲醛转化成了辅助原料;在环合反应中，本文通过重结晶的方法回收了价格较为昂贵的手性辅基(S)-苯基噁唑烷酮;更为重要的是，在依泽替米贝的合成中包含了三个手性中心绝对构型的精确控制，其生产过程中产生的少量立体异构体被绝大多数的文献报道忽视，本文则对不同工艺条件下产生的立体异构体的种类和含量进行了研究，得到了较佳的手性合成控制条件。
　　总之，本文成功的设计了一条原料便宜、中间体易纯化、工业化生产较为简便的依泽替米贝合成路线，与原工艺相比，具有工艺条件简单，副产物易回收利用，生产成本较低等特点。

目录

摘要

符号说明

第一章 前言

1．1 研究背景

1．2 依泽替米贝

第二章 综述

2．1 依泽替米贝的研究进展

2．1．1 早期2-氮杂环丁酮骨架的构造及其有限构象的建立

2．1．2 后期2-氮杂环丁酮骨架的构造及其有限构象的建立

2．2 依泽替米贝合成路线概述

2．2．1 路线一：以戊二酸单甲酯为中间体的合成路线

2．2．2 路线二：以戊二酸酐和氟苯为原料的合成路线

2．2．3 路线三：以5-(4-氟苯基)-4-戊烯酸为中间体的合成路线

2．2．4 路线四：以吗啉和戊二酸酐为原料的合成路线

2．2．5 路线五：以手性辅基(3S)-3-羟基丁内酯为原料的合成路线

2．3 合成路线优缺点对比

2．3．1 合成路线一的优缺点

2．3．2 合成路线二的优缺点

2．3．3 合成路线三的优缺点

2．3．4 合成路线四的优缺点

2．3．5 合成路线五的优缺点

2．4 合成路线设计和主要研究内容

2．4．1 合成路线设计

2．4．2 主要研究内容

第三章 实验部分

3．1 实验试剂和仪器

3．1．1 主要试剂

3．1．2 主要仪器

3．1．2 主要中间体化合物编号及名称

3．2 化合物(4)的合成

3．2．1 化合物(4)的合成路线

3．2．2 实验步骤

3．3 化合物(5)的合成

3．3．1 化合物(5)的合成路线

3．3．2 实验步骤

3．4 化合物(6)的合成

3．4．1 化合物(6)的合成路线

3．4．2 实验步骤

3．5 化合物(7)的合成

3．5．1 化合物(7)的合成路线

3．5．2 实验步骤

3．6 化合物(8)的合成

3．6．1 化合物(8)的合成路线

3．6．2 实验步骤

3．7 化合物(9)的合成

3．7．1 化合物(9)的合成路线

3．7．2 实验步骤

3．8：化合物(10)的合成

3．8．1 化合物(10)的合成路线

3．8．2 实验步骤

3．9：化合物(11)的合成

3．9．1 化合物(11)的合成路线

3．9．2 实验步骤

3．10：化合物(1)的合成

3．10．1 化合物(1)的合成路线

3．10．2 实验步骤

第四章 结果和讨论

4．1 化合物(4)的合成

4．1．1 产物结构的确认

4．1．2 反应机理探讨

4．1．3 结果与讨论

4．1．4 结论

4．2 化合物(5)的合成

4．2．1 产物结构的确认

4．2．2 反应机理探讨

4．2．3 结果与讨论

4．2．4 结论

4．3 化合物(6)的合成

4．3．1 产物结构的确认

4．3．2 反应机理探讨

4．3．3 结果与讨论

4．3．4 结论

4．4 化合物(7)的合成

4．4．1 产物结构的确认

4．4．2 合成路线选择

4．4．3 结果与讨论

4．4．4 结论

4．5 化合物(8)的合成

4．5．1 产物结构的确认

4．5．2 反应机理探讨

4．5．3 结果与讨论

4．5．4 副产物4-苄氧基苯甲醛的鉴定与回收利用

4．5．4 结论

4．6 化合物(9)的合成

4．6．1 产物结构的确认

4．6．2 反应机理探讨

4．6．3 结果与讨论

4．6．4 结论

4．7 化合物(10)的合成

4．7．1 产物结构的确认

4．7．2 反应机理探讨

4．7．3 结果与讨论

4．7．3 结论

4．8 化合物(11)的合成

4．8．1 产物结构的确认

4．8．2 反应机理探讨

4．8．3 结果与讨论

4．8．4 结论

4．9 化合物(1)的合成

4．9．1 产物结构的确认

4．9．2 结果与讨论

4．9．4 结论

第五章 结论

参考文献

附录

致谢

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