核苷酸氧化损伤修复酶MTH1抑制剂的设计与合成

摘要

核苷酸氧化损伤修复酶MTH1通过作用于细胞核苷酸池，防止氧化损伤的嘌呤核苷酸错误的编入核酸分子中，从而间接维护遗传物质的稳定性。研究显示，肿瘤细胞的DNA氧化损伤修复机制存在很多缺陷，而MTH1酶则是维护肿瘤特别是 RAS突变型肿瘤 DNA分子正确复制及细胞增殖的关键。通过抑制 MTH1酶的活性，肿瘤细胞内氧化应激水平会进一步上升，导致更多的 DNA损伤从而引起肿瘤细胞增殖的停滞甚至凋亡，以达到肿瘤治疗的目的。因此，核苷酸氧化损伤修复酶MTH1是RAS突变型肿瘤治疗中小分子药物的理想靶点。
　　本文通过采用计算机辅助药物设计方法，基于核苷酸氧化损伤修复酶MTH1的三维结构，及其相关抑制剂的分子结构进行全新药物设计。首先应用碎片生长的方法，设计了683个化合物，接着对这些化合物进行ADME/Tox药理学性质评估及其分子对接的虚拟筛选，选择出10种打分较高的化合物进行进一步的结合模式研究。对体系进行50ns的分子动力学平衡研究，通过考察其动力学稳态并观察其平衡后构象进一步确定了4种结合最佳的分子。然后又基于骨架跃迁和药效团筛选方法，构建并筛选了537个全新分子结构，之后通过各虚拟筛选手段及其动力学模拟方法，最终选定2种最优分子进行下一阶段的研究。
　　为了探索 MTH1酶抑制剂的多靶标作用，本文通过使用反向虚拟筛选的方法，对设计并筛选到的化合物进行反向药效团搜索研究。从各分子靶向的前100个药效团中筛选出靶向次数最多的大分子结构，通过进一步分析这些蛋白酶与相应化合物的相互作用模式，研究这些蛋白质分子的生物学作用，以考察这些小分子化合物的多靶标特性及其可能的副作用。
　　本文对化合物12即3-((((5-氨基吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)甲基)氨基)甲基)苯酚进行了合成研究，通过逆合成路线分析，初步设计了一条简便合成路线，并对中间体5-氨基吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-甲醛的合成路线进行了进一步的优化。
　　本文通过使用计算机辅助药物设计方法对核苷酸氧化损伤修复酶 MTH1的抑制剂进行了全新设计，并进一步探索了相关化合物的合成，为MTH1相关抑制剂的研发奠定了基础。

目录

1 绪论

1.1 研究背景

1.2 研究方法

1.3 研究内容与选题意义

2 基于碎片生长法的MTH1酶抑制剂的全新设计

2.1 实验条件

2.2 关键算法研究

2.3 实验步骤

2.4 实验结果

2.5 本章小结

3 基于骨架跃迁及药效团筛选方法的MTH1酶抑制剂的全新设计

3.1 实验步骤

3.2 本章小结

4 反向虚拟筛选

4.1 引言

4.2 实验步骤

4.3 结果分析

4.4 本章小结

5目标化合物的合成探索

5.1逆合成路线分析

5.2 合成路线设计

5.3 所用主要仪器和试剂

5.4 合成探索

5.5 结果与讨论

5.6 本章小结

结论与展望

结论：

展望：

参考文献

附录

致谢

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