奥沙利铂长循环纳米粒的制备与评价

摘要

以奥沙利铂(Oxaliplatin，OP)为实验药物，分别以具有良好生物相容性和生物可降解性的聚乳酸(polylactic-acid，PLA)和聚乙二醇-聚乳酸(poly(ethyleneglycol)-poly(lactide)，PEG-PLA)嵌段聚合物为载体材料，采用溶剂置换法制备OP-PLA纳米粒(OP-PLA NPs)和OP-PEG-PLA纳米粒(OP-PEG-PLA NPs)。建立了HPLC测定NPs载药量(Drug loading，DL)、包封率（Entrapment efficiency，EE）的方法。以EE为主要指标，采用正交实验进行处方工艺优化，得到NPs的优化条件为:药物载体比1∶5，表面活性剂的浓度0.25％，有机相水相比1∶8，载体浓度20mg/ml。所制备的OP-PLA NPs和OP-PEG-PLA NPs的平均EE分别为（17.40±0.47）％，（16.53±0.43）％;DL分别为（3.52±0.07）％，（3.34±0.06）％;粒径分布范围窄，平均粒径分别为120±42nm，138±62nm;透射电镜下两组NPs均为表面光滑、不粘连的类球形实体。为了提高OP-PLA NPs和OP-PEG-PLA NPs的药物浓度，本研究对所制备的NPs进行了进一步的浓缩。
　　 耳缘静脉注射OP溶液、OP-PLA NPs和OP-PEG-PLA NPs三种制剂后，利用ICP-MS测定0.25、1、2、4、8、12、24和48h兔血浆中OP浓度，使用3P87分析数据，结果表明兔血浆药时曲线符合以1/C为权重指数的二室模型;OP溶液组的主要药代动力学参数为:t1/2α=0.58h，t1/2β=15.64h， AUC=185.43μg/ml·h，CL=0.0162L/kg/h; OP PLA NPs组的主要药代动力学参数为:t1/2α=1.02h，t1/2β=17.18h，AUC=225.22μg/ml·h，CL=0.0133L/kg/h; OP-PEG-PLA NPs组的主要药代动力学参数为:t1/2α=1.17h, t1/2β=19.98h, AUC=243.93μg/ml·h, CL=0.0123L/kg/h。 OP-PLANPs和OP-PEG-PLA NPs均能够延长OP的消除半衰期，增加AUC，显著降低CL，且OP-PEG-PLA NPs的作用更为明显。表明将OP制备成长循环纳米粒能够提高药物的生物利用度，发挥长效作用。
　　 S180荷瘤小鼠经尾静脉给予OP溶液、OP-PLA NPs和OP-PEG-PLA NPs三种制剂后，使用ICP-MS分别测定给药后0.5、4和12h荷瘤小鼠心、肝、脾、肺、肾、脑和肿瘤组织内药物浓度，比较三种制剂在各脏器组织中药物分布的差异。研究表明与OP-PLA NPs相比，OP-PEG-PLA NPs可以减少OP在肝、肺中的分布，增加OP在肿瘤组织和脾脏中的分布。

目录

摘要

引言

第一章 OP-PLA NPs和OP-PEG-PLA NPs的制备和工艺优化

一、材料与仪器

1．实验材料

2．实验仪器

二、方法与结果

1．OP-PLA NPs透析液中OP含量测定方法的建立

2．OP PLA-NPs制备工艺研究

3．OP-PEG-PLA NPs的制备

三、讨论

1．NPs制备方法研究

2．OP-PEG-PLA NPs的制备方法

3．NPs EE和DL测定法的选择

4．NPs的粒径

5．溶剂残留

第二章 OP-PLA NPs和OP-PEG-PLA NPs的浓缩

一、材料与仪器

1．实验材料

2．实验仪器

二、实验方法与结果

1．透析浓缩工艺及评价指标的确定

2、浓警方篱墨煮

3．浓缩方法的确立

4．浓缩后NPs的评价

三、讨论

1．NPs的浓缩

2．透析浓缩法

3．浓缩剂的浓度和体积

4．浓缩后NPs的评价

第三章 兔药物代动力学与荷瘤小鼠药物组织分布研究

一、材料与仪器

1．实验材料

2．实验仪器

二、方法与结果

1．生物样本中OP含量测定方法的建立

2．兔药物动力学实验

3．荷瘤小鼠体内药物分布实验

三、讨论

1．ICP-MS测定血浆中的Pt

2．给药量的确定

3．药代动力学参数

4．药物的组织分布

全文结论

参考文献

PEG-PLA纳米粒的研究进展

攻读学位期间的研究成果

致谢

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