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奥沙利铂长循环脂质体制备及体内外评价

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论文说明:图表目录

致谢

第一章 前言

1.1 肿瘤与抗肿瘤药物

1.2 脂质体

1.2.1 脂质体概述

1.2.2 脂质体研发现状

1.2.3 特点及局限性

1.3 长循环脂质体

1.3.1 长循环脂质体的分类

1.3.2 PEG长循环脂质体作用机制

1.3.3 长循环脂质体药动学特性和靶向性

1.3.4 长循环脂质体的临床应用进展

1.4 奥沙利铂

1.4.1 概述

1.4.2 理化性质

1.4.3 作用机制及抗肿瘤谱

1.4.4 药代动力学特点

1.4.5 临床应用情况

1.4.6 毒副作用

1.4.7 奥沙利铂新剂型与新制剂

1.5 本课题设计的研究内容及意义

第2章 奥沙利铂长循环脂质体处方前研究

2.1 材料与仪器

2.1.1 药品与试剂

2.1.2 仪器设备

2.2 方法与结果

2.2.1 奥沙利铂理化性质考察

2.2.2 奥沙利铂含量测定

2.2.3 脂质体包封率的测定

2.3 讨论

2.3.1 奥沙利铂的理化性质

2.3.2 含量测定方法的建立

2.3.3 包封率的测定

2.4 小结

第3章 奥沙利铂长循环脂质体处方工艺研究

3.1 仪器与材料

3.1.1 仪器设备

3.1.2 实验药品与材料

3.2 方法与结果

3.2.1 处方筛选

3.2.2 制备工艺优化

3.2.3 游离药分离研究

3.2.4 贮存方式的选择

3.2.5 最优处方工艺的验证

3.3 讨论

3.3.1 处方的选择

3.3.2 工艺优化

3.3.3 包封率的提高

3.4 小结

第4章 奥沙利铂长循环脂质体理化性质研究

4.1 仪器与材料

4.1.1 仪器

4.1.2 药品与材料

4.2 方法与结果

4.2.1 形体学考察

4.2.2 粒度及其分布

4.2.3 血浆稳定性考察

4.2.4 脂质体放置稳定性考察

4.2.5 稀释稳定性

4.2.6 过膜稳定性

4.2.7 体外释放度考察

4.3 讨论

4.4 小结

第五章 奥沙利铂长循环脂质体质量研究

5.1 仪器与材料

5.1.1 仪器

5.1.2 材料与试剂

5.2 方法与结果

5.2.1 有关物质测定方法的建立

5.2.2 含量的测定方法建立

5.2.3 脂质体包封率测定方法的建立

5.2.4 三批放大样品的检测

5.3 讨论

5.3.1 有关物质的测定

5.3.2 含量测定方法的建立

5.3.3 包封率测定方法的建立

5.4 小结

第六章 奥沙利铂长循环脂质体药效学初步研究

6.1 材料与仪器

6.1.1 药品与材料

6.1.2 仪器设备

6.2 方法与结果

6.2.1 动物模型的建立:

6.2.2 实验动物分组

6.2.3 给药剂量的摸索

6.2.4 奥沙利铂不同剂型急性毒性考察

6.3 讨论

6.3.1 肿瘤模型的建立

6.3.2 不同制剂的毒性反应

6.4 小结

第七章 结论

参考文献

攻读硕士期间发表的文章

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摘要

近年来,癌症已成为人类致死的首要“杀手”,癌症引起的死亡人数超过了艾滋病、肺结核和疟疾的总和。在癌症治疗中,抗癌药物临床使用受限主要是由于其严重的毒副作用。脂质体载药系统以其独特的特性,能降低药物毒副作用,提高疗效,成为了肿瘤治疗研究的一个新热点。
   长循环脂质体(LL)是一种新型脂质体,由于其特殊的结构和性质,有望改变抗癌症药物体内分布、降低毒性、提高疗效。有可能成为癌症治疗的重要手段和途径之一。
   目的:选取抗肿瘤药物奥沙利铂为模型药物,制备长循环脂质体内容与方法:首先以包封率作为主要评价指标,进行奥沙利铂长循环脂质体(OLL,)的处方工艺研究,通过单因素考察和正交实验确定最优处方工艺,并进行放大实验,考察重现性和工业生产可行性;其次对OLL,稳定性进行了考察,如稀释、过滤、血浆及贮藏稳定性;通过考察OLL的体外释放行为,验证其长循环效果;建立OLL质量研究的方法,包括有关物质、含量测定及包封率测定方法;以Lewis肺癌荷瘤小鼠为动物模型进行初步药效学试验,考察不同剂型的抑瘤活性,同时还进行了急性毒性考察。
   结果:采用优化后的处方工艺,放大三批制各的脂质体平均粒径为120-140nm,跨距为0.42左右,包封率大于90%;用0.22μm滤膜过滤后漏药率约为0.2%,过滤稳定性良好,故产品可以采用过滤除菌的方法;用5%葡萄糖溶液按照临床用药浓度稀释12h后漏药率约为1.3%,稀释稳定性良好,满足临床使用要求;长期放样试验结果表明,OLL在4℃避光条件下放置6个月后粒径无变化,且漏药率低,稳定性良好;体外释药试验结果显示,72h累积释放量不足30%;同时所建立的质量研究方法准确可靠、专属性强,能满足制剂质量控制的要求;体内抑瘤试验结果显示,OLL组的抑瘤率达到了80%,具有较高的抑瘤活性,且将奥沙利铂制备成长循环脂质体能明显降低其毒性。
   结论:本研究所制备的奥沙利铂长循环脂质体稳定性良好;质量检测方法,可用于制剂的质量控制;药效学初步研究显示OLL具有良好的被动靶向性,提高了药物的抑瘤效果。

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