厄洛替尼在Lewis肺癌小鼠时辰药代动力学特点及相关代谢酶昼夜节律性的研究

摘要

目的:本文探究了小分子靶向药物厄洛替尼在荷瘤小鼠的时间药代动力学特点以及小鼠体内相关肝药酶表达的昼夜节律。
　　方法:
　　1.将雌性C57BL小鼠于严格控制人工昼夜(明期7:00～19:00;暗期190:0～7:00)条件下适应性饲养3周，后肢皮下接种Lewis肺癌细胞。
　　2.选种瘤成功后的小鼠分为六个给药组分别于8:00、12:00、16:00、20:00、24:00、4:00灌胃给予厄洛替尼150 mg·kg-1，各组分别于给药后5、10、20、30、45 min、1.5、3、5、8、12、16、24h摘眼球取血0.5mL，后立即处死小鼠，取肝脏组织冻存。
　　3.采用HPLC法测定厄洛替尼的血药浓度，按照非房室模型用WinNonlin软件计算药代动力学参数。
　　4.从肝脏组织中提取总RNA并采用qRT-PCR测定其中Cyp3a11、Cyp3a13及Cyp1a2的mRNA表达随时间的变化情况。
　　结果:
　　1.凌晨和上午(4:00、8:00、12:00)用药组的AUC和MRT明显高于其他时间用药组，20:00用药组的最低。Cmax的峰值出现在12:00用药组，而谷值是在20:00用药组。夜间用药组(20:00、24:00、4:00)的达峰时间与其他组相比均较小。CL的最大值出现在20:00用药组。
　　2.厄洛替尼在小鼠体内代谢的相关酶Cyp3a11、Cyp3a13及Cyp1a2的mRNA表达均呈节律性波动。下午(12:00～16:00)以及夜间表达量明显高于凌晨和上午(4:00～8:00)。
　　结论:不同用药时间对厄洛替尼的体内药动过程有显著影响，其药代动力学过程存在明显的时辰节律性。而小鼠体内肝药酶表达的昼夜节律性可部分解释厄洛替尼给药时辰节律性的产生机制。