血清铜水平与阿尔茨海默病相关性研究：病例对照及荟萃分析

摘要

背景：阿尔茨海默病（Alzheimer disease,AD）是中枢神经系统退行性疾病，进行性发展，主要病理性改变有β-淀粉样蛋白（β-Amyloid，Aβ）聚集形成的老年斑、过多磷酸化的tau蛋白聚集形成神经原纤维缠结(（neurofibrillary tangles,NFTs)和神经元损伤。现有多种假说来解释AD的病因及发病机制，如异常蛋白的沉积、氧化应激、线粒体功能障碍、金属的积累和炎症反应等。AD患者老年斑内可见高浓度金属离子聚集，同时越来越多的研究聚焦于金属致病假说。铜是维持人体正常生理功能必需的微量元素，其代谢紊乱可导致多系统疾病。血清铜主要包括与铜蓝蛋白结合的铜和非铜蓝蛋白结合的铜，即游离铜。金属铜可以结合β淀粉样蛋白（Aβ）结合，一方面加速Aβ沉积及老年斑的形成，另一方面，可能诱导氧化应激，最终导致神经变性。此外，最新研究表明，金属铜不仅能介入β淀粉样前体蛋白(amyloid-βprotein precursor,Aβpp)加工和功能，与载脂蛋白E（apolipoprotein E,ApoE）的表达和分泌有关，一定程度上参与tau异常磷酸化及神经原纤维缠结的聚集，而且过量的铜还可导致认知功能下降。目前，金属离子与阿尔茨海默病(AD)风险之间关系的研究越来越多，但结果并不完全一致。 目的：考虑到过渡金属铜在AD中的重要性，通过测定血清中铜含量来深入了解是否其含量变化可以作为AD的诊断指标。对已经完成的研究结合我们的病例对照研究进行一个综合的荟萃（Meta）分析，探讨血清中铜水平与AD风险的相关性，为AD的发生发展提供新的思路，为其预防和诊断提供新的依据。 方法：采用病例对照研究方法，在中国北方汉族人群中，收集83例散发AD作为病例组和83例性别、年龄相匹配的健康人群作为对照组。采取所有纳入研究的受试者的外周静脉血，经过离心机得到相应的上清液，即血清。使用了火焰原子吸收光谱法(FAAS,博晖5300S,中国.北京)来完成血清铜含量的测定。根据主要人口统计学特征和认知特征对AD患者和健康对照组人群进行描述，对收集的数据进行整理，数据包括所有受试对象的年龄、性别比例、病例组和对照组血清铜的总平均数和标准差，并用SPSS19.0软件对所得数据进行分析，得到P值、卡方值或t值，并与独立样本的t-检验和性别分布的卡方检验进行统计学比较，在所有统计分析中，P值小于0.05被认为是显著的。由于种族的差异性以及纳入样本数量等问题会影响结论的准确性，系统的检索、筛选了自1984年以后的在PUBMED、MEDLINE、EMBASE、the Cochrane library、and BIOSIS previews等数据库中发表的论文，总共发现40篇相关文章，纳入研究类型均为病例对照研究，根据纳入和排除标准确定26篇相关文献，共纳入1768例AD病例和2541例健康对照，结合本次病例对照研究，用STATA软件及R软件对每项纳入研究的可用数据进行整合分析，并得到相应的森林图，考虑异质性影响，通过敏感分析，排除对结果影响巨大的试验后用相同的方法对数再次分析，用漏斗图评估发表偏倚，并对可能混杂因素进行meta回归，如评估方法、平均年龄、女性的百分比和国家。综合荟萃分析结果，对血清铜水平和AD的相关性进行描述与讨论。 结果：我们的病例对照研究数据结果显示，在中国北方汉族人群中，AD患者血清铜水平显著升高(t=5.832,P＜0.05)，并且在AD病例组与对照组中，年龄（AD组，平均年龄73.99岁，标准差7.13岁；对照组，平均年龄72.24岁，标准差7.48岁；P=0.126）和性别（卡方=0.026，df（1）P=0.872）无统计学差异。将本次实验数据结合1984年以后发表的符合纳入和排除标准的文献的数据，做了一项荟萃分析，结果和我们的病例对照实验结果一致：AD患者血清铜水平较健康对照人群血清铜水平明显提高（WD=10.474;P＜0.001）,异质性达99%。考虑高度异质性，通过敏感性分析排除了Singh研究，AD患者血清铜显着升高（WMD=9.618;P＜0.01），异质性达94.2.0％，可见异质性明显将低，但仍较高。因此，做了漏斗图评估发表偏倚，随后对可能的混杂因素进行meta回归，如评估方法（P=0.607）、平均年龄（P=0.861）、女性的百分比（P=0.940）和国家（P=0.094），结果显示，血清铜水平的变化与这些因素并无明显的联系。 结论：病例对照研究发现，在中国北方汉族人群中，血清铜的水平在AD病例组与健康对照组之间有显著差异。结合已经发表的相关研究进行荟萃分析，在AD患者血清中，铜的水平明显升高，有望成为为AD患者血清生物学标志物，参与其发病机制，对AD患者具有提示及诊断意义。

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