胸腺上皮肿瘤中EGFR、KRAS基因突变及PD-L1表达情况及其临床意义

摘要

目的： 胸腺上皮肿瘤（TETs）是由胸腺上皮细胞产生的罕见肿瘤，多发于前上纵隔，主要分为胸腺瘤和胸腺癌（TC），在中老年人中多见，男女发病率无明显差异。一般认为，手术完整切除为TETs治疗首选方案，也是患者能够获得长期生存的最主要方法。对于不可切除的局部晚期肿瘤或者IV期胸腺肿瘤，目前主流治疗方案是放疗+化疗，然而，患者的客观缓解率低于50%，并且放化疗的毒副作用也令患者苦不堪言。因此，TETs患者迫切需要新的治疗方式改善预后及生活质量。 近年来，分子靶向治疗和免疫治疗成为有关肿瘤治疗的研究热点，其中，EGFR及KRAS基因突变和PD-L1阳性表达已经在不同类型的肿瘤中被证实，并且多数与这些肿瘤的不良预后存在相关性，相关药物治疗也取得客观进展。然而，目前关于EGFR及KRAS基因在TETs中突变以及PD-L1在TETS中的阳性表达的研究相对滞后。本研究目的是观察EGFR及KRAS基因和PD-L1在胸腺上皮肿瘤中的突变和表达情况，并探讨PD-L1对TETs患者预后的影响。 方法： 1、收集2015年1月至2017年6月期间在青岛大学附属医院胸外科经病理检测诊断为胸腺瘤或胸腺癌的38例患者标本，应用直接测序法检测胸腺上皮肿瘤中EGFR（外显子18、19、20、21）基因及KRAS（外显子2、3）基因的突变情况，并分析EGFR与KRAS基因突变与患者的临床病理参数（年龄、性别、是否合并肌无力症状、WHO分型、Masaoka-Koga分期、肿瘤是否完整切除）是否存在相关性。 2、收集2005年1月至2007年12月期间在青岛大学附属医院胸外科经病理诊断证实为胸腺瘤或胸腺癌的90例患者标本，所有患者资料均齐全，病理标本均由青岛大学附属医院病理科医师根据HE染色及免疫组化染色的切片进行确认。标本取得后，均经过10%的福尔马林缓冲液处理，然后包埋于石蜡中。应用免疫组织化学方法分析了PD-L1在胸腺上皮肿瘤中的表达情况。并分析PD-L1表达与患者的临床病理参数（年龄、性别、是否合并肌无力症状、WHO分型、Masaoka-Koga分期、肿瘤是否完整切除）是否存在相关性。通过对患者进行随访，分析PD-L1表达与TET患者预后的关系，随访时间为6-120月，总生存期（OS）为从诊断日期到死亡或者最后一次随访时的存活时间。 统计方法：应用卡方检验、Kruskal-Wallis秩和检验评估基因突变与蛋白表达与临床病理参数之间的相关性。通过随访患者预后，使用Kaplan-Meier单因素生存分析法描述总体生存率，并使用Log-rank检验评估生存曲线之间是否有差异。Cox多因素回归分析模型来分析胸腺上皮肿瘤的独立预后因素。以上数据处理均由SPPS24.0实现。P值小于0.05被认为有统计学意义。 结果： 1、38例胸腺上皮肿瘤组织蜡块中共检出2例EGFR基因发生突变，EGFR突变为B3型胸腺瘤第21外显子L858R突变和胸腺癌第21外显子G863D突变，未检测到KRAS基因突变。 2、90例胸腺上皮肿瘤组织蜡块中共检出26（28.9%）例PD-L1高表达，其中在胸腺癌中阳性率（46.2%）显著高于胸腺瘤（21.9%）。更重要的是，PD-L1的高表达与TET高分期（III期+IV期：P＜0.05）以及高级别亚型（B3+胸腺癌：P＜0.05）有显著相关性。另外，经过Fisher精确检验，PD-L1与肿瘤是否完整切除的相关性也有统计学意。通过单因素生存分析发现，PD-L1阳性表达、WHO高级别亚型、Masaoka高分期以及肿瘤不完全切除与TETs患者较差的10年生存率呈显著相关（P＜0.05）。经过COX多因素分析发现，PD-L1高表达与WHO高级别亚型、Masaoka高分期均为胸腺上皮肿瘤病人预后的独立相关因素（P＜0.05）。 结论： 1、EGFR及KRAS基因在胸腺上皮肿瘤中突变率低，但其可在肿瘤细胞的蛋白水平中呈高表达，仍应对手术治疗欠佳的胸腺上皮肿瘤患者行EGFR或KRAS基因进一步研究，以便能够针对可能获益的患者行个体化治疗。 2、PD-L1在不同分期、级别胸腺上皮肿瘤中区别表达，并对TETs患者的预后有着不同的影响，因此，PD-L1阳性表达在胸腺上皮肿瘤发生发展中占据重要地位。本研究数据证明，PD-L1高表达可以被用作预测胸腺上皮肿瘤患者预后的标志物。

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