利用在线分析方法考察MCC粉体性质对挤出滚圆技术的影响

摘要

本文应用先进的制备及检测手段对整个挤出滚圆(Extrusion-spheronization)制丸过程(包括干粉混合、软材制备、挤出滚圆及应用举例)进行了系统而深入地研究，并着重分析了MCC在其中的作用和影响。 “干粉混合”应用过程分析技术(Process analytical technology，PAT)在线检测微晶纤维素(MCC)/乳糖两组分干粉混合状态，借助多元数据分析手段对获得的NIR光谱数据进行定性分析和定量预测，比较ComprecelM101/乳糖与M102/乳糖的混合终点及混合均匀度。实验中选择MCC的近红外(NIR)光谱特征峰对应波长1904nm作为在线检测波长，结果表明M101/乳糖与M102/乳糖相比达到均匀混合的速度更慢，MCC在两组分中含量越大(10％-50％范围内)，到达混合终点的时间越长。相关性研究显示，M101/乳糖的混合终点与M101在混合物中的含量呈显著正相关，而M102/乳糖的混合终点则与其混合均匀度呈显著负相关，以上结论均可通过两种MCC的粒径和流动性的差别来解释。对30％MCC/乳糖混合的取样分析进一步验证了NIR在线检测结果，并揭示出两组分的实际混合行为。结果表明，此在线检测方法准确可靠，可在线监控混合终点。 为消除来源不同对MCC性质造成的影响，本研究使用同批制备的七个粒径级的MCC-A～F和M101，分别对其粉体性质及软材流变学性质进行了考察。结果表明，粒径对于MCC粉末的绝大部分性质都有影响。随着MCC粒径的减小，粒度分布、密度和结晶度增大，可压性及流动性降低，粉体学和形态学性质也存在一定的变化规律。流变学研究中发现，七种MCC达到最大扭力的加液量相近，MCC-E的最大扭力显著低于其他MCC，而M101和MCC-F的最大扭力则显著高于其他MCC。统计分析显示最大扭力与高压体积和比表面积具有显著相关性，并且本研究首次证明了小孔洞对成球性辅料MCC应用的影响。 将上述一系列同源MCC/乳糖(3：7)混合物应用挤出滚圆方法制备微丸，测定微丸的相关性质，并结合统计分析方法进行相关性考察。研究发现MCC的挤出滚圆行为(W710μm、Ws)受其物理性质影响显著；微丸的粒度分布、粉碎强度、脆碎度和形状均与最大扭力(及MCC粉末的相关性质)具有显著相关性，最大扭力越大，获得的微丸粒度分布越窄，微丸的硬度越大，且越趋近于球形。此外，MCC在处方中的含量和需水量对微丸性质都有一定的影响。 本文初步研制了pH、时间及酶依赖型结肠定位包衣微丸，采用挤出滚圆法制备含5-氨基水杨酸(5-ASA)和果胶钙的丸芯，确定果胶钙在处方中的最佳含量为18％(w/w)。将5-ASA果胶钙丸芯由内至外分别包裹溶胀层、乙基纤维素(EC)层和肠溶衣层，包衣微丸的体外释药曲线表明，溶胀层与EC层的增重对微丸中药物的释放行为影响显著，最佳增重分别为12％和10％(w/w)。体外释放曲线表明，此包衣微丸的环境适应强，能够实现药物的结肠定位释放。 不同于对某一药物及其制剂的开发研制，本研究属于处方前基础研究，通过对挤出滚圆法制备微丸的工艺全过程进行深入地理解和分析，为挤出滚圆材料的筛选和处方的优化提供理论指导，并有助于工业生产中预测生产过程，提高工作效率，保证产品质量。

目录

文摘

英文文摘

声明

第一章前言

1挤出滚圆工艺过程概述

1.1微丸制剂简介

1.2挤出滚圆制备微丸的工艺过程及影响因素

1.3运用先进手段对整个挤出滚圆工艺进行深入研究

2干粉混合技术

2.1过程分析技术(PAT)

2.2近红外光谱(NIR)技术

2.3 NIR在线检测混合技术

3.微晶纤维素(MCC)及其在挤出滚圆中的作用

3.1 MCC的结构和制备方法

3.2 MCC的吸水作用

3.3各级MCC的区别

3.4 MCC在挤出滚圆中的作用

3.5 MCC软材的性质考察

3.6实验室早期研究工作概述

4.处方前研究基础上的应用举例

5.本文研究内容概述

5.1 NIR在线检测两组分(MCC／乳糖)干粉混合

5.2 MCC的物理性质及流变学性质考察

5.3挤出滚圆中微丸的性质考察

5.4应用举例:载药MCC丸芯的研制

第二章NIR在线检测双组分干粉混合的研究

1成分与仪器

1.1混合成分

1.2实验设备

2实验方法

2.1 MCC的粉体性质考察

2.2两组分干粉混合行为的考察

2.3双组分混合的定量分析

2.4取样分析

3实验结果

3.1 MCC的粒径及流动性

3.2双组分混合在线检测波长的确定

3.3混合过程的定性分析

3.4混合过程的定量预测

3.5相关性考察

3.6取样分析

本章小结

第三章MCC的粉体学性质与流变学性质的考察

1仪器与试药

1.1实验药品

1.2实验仪器

2实验方法

2.1各粒径级MCC的粉体学性质考察

2.2 MCC软材流变性的研究

2.3统计分析

3实验结果和讨论

3.1各级MCC的粉体性质研究

3.2 MCC软材的流变学研究

3.3 MCC的粉体性质对其流变学性质的影响

本章小结

第四章挤出滚圆中微丸的性质考察

1实验仪器

2实验方法

2.1微丸的制备

2.2微丸的性质考察

2.3统计分析

3实验结果及讨论

3.1各级MCC的粉体性质与挤出滚圆行为的关系

3.2各级MCC的粉体性质对微丸性质的影响(W710下)

3.3 MCC在处方中的含量对微丸性质的影响(W710下)

3.4挤出滚圆过程中含水量对微丸性质的影响

本章小结

第五章应用举例：pH、时间及酶依赖型结肠定位微丸的研制

1仪器与试药

1.1实验药品

1.2实验仪器

2实验方法

2.1果胶钙的制备

2.2钙含量的测定

2.3 5-ASA分析方法的建立

2.4 5-ASA果胶钙微丸的制备

2.5 5-ASA果胶钙微丸的性质考察

2.6包衣微丸的制备

2.7释放度的测定

2.8不同pH值下果胶酶的活力测定

2.9 SEM法比较微丸的内部结构

3实验结果

3.1果胶钙中钙含量测定

3.2 5-ASA分析方法的考察

3.3处方分析

3.4果胶钙微丸的粉体性学性质考察

3.5挤出滚圆中工艺因素对丸芯性质的影响

3.6包衣微丸处方及工艺参数的确定

3.7释放度的测定

4讨论

4.1关于果胶钙微丸的制备

4.2关于果胶钙微丸的释药

本章小结

全文结论

参考文献

致谢

论文发表情况

发表论文一

发表论文二