注射用白藜芦醇生物可降解缓释微球的研究

摘要

在缓控释制剂中，高分子材料作为药物的载体具有极其重要的作用。尤其是聚酯类高分子材料聚乳酸羟基乙酸[poly(D，L—lactide—co—glycolide)，PLGA]，因其具有其他材料无可比拟的优点，如生物可降解性，良好的生物相容性，使用安全以及可通过改变LA和GA单体比例和聚合条件来调节PLGA在体内的降解速度等优点，已成为缓释微球制剂的优良载体材料。 本文以白藜芦醇为模型药物，以PLGA为载体，研究制备了注射用生物可降解缓释微球，并对微球的体内外释药行为进行了较深入地探讨，研究了微球的粒径和PLGA分子量对微球体内外释药行为的影响。 本研究采用高效液相色谱法(HPLC)测定微球中药物含量以及药物从微球中的体内外释放量。采用乳化溶剂挥发法制备了白藜芦醇PLGA缓释微球，以微球的包封率、载药量和突释作为质量评价指标，通过单因素考察试验筛选微球的最优处方和制备工艺。单因素考察结果表明，分散相/连续相体积比、PLGA浓度、理论载药量、搅拌速度、PVA浓度等均是影响微球性质的关键因素。 在微球的体外释药研究中，以0.5％十二烷基硫酸钠(SDS)作为释放介质，采用直接释药法对目标粒径为20μm的微球进行体外释药行为的研究。结果表明PLGA浓度、理论载药量、搅拌速度、PVA浓度是影响微球中药物释放的关键因素，药物从载药微球中的释放主要以Fick扩散机制为主。 采用小鼠皮下注射方式给药后定时测定药物在体内残留量的方法，深入研究了微球粒径和聚合物分子量对白藜芦醇微球体内外释药行为的影响，并进行了体内外相关性(IVIVC)评价。 结果显示，粒径为5μm和20μm的低分子量载药微球，当以0.5％的十二烷基硫酸钠水溶液作为释放介质进行体外直接释药时，可以建立良好的体内外相关性(5μm：y=14.519x0.4147，R=0.96；20μm：y=-0.0513x2+8.1116x—212，R=0.97)。固定微球的粒径为20μm，研究了PLGA的分子量对微球体内降解行为的影响，结果表明，由高分子量PLGA制备的微球的体内释放明显快于低分子量的PLGA微球，原因有待于进一步阐明。

目录

文摘

英文文摘

声明

前言

第一章白藜芦醇的处方前研究

1仪器与试药

2方法

2.1 HPLC法测定白藜芦醇含量

2.2不同介质对白藜芦醇溶解度的影响

2.3不同介质对白藜芦醇稳定性的影响

2.4体外释放度测定方法

3结果与讨论

3.1 HPLC法测定白藜芦醇含量

3.2不同介质对白藜芦醇溶解度的影响

3.3不同介质对白藜芦醇稳定性的影响

3.4体外释放度测定方法

4结论

5本章小结

第二章白藜芦醇PLGA缓释微球的制备及表征

1仪器与试药

2方法

2.1微球的制备

2.2微球的表征

3结果与讨论

3.1分散相种类的考察

3.2微球性质的影响因素考察

3.3微球处方与工艺的确定及重现性考察

3.4微球外观形态的考察

3.5微球粒径的考察

4结论

5本章小结

第三章白藜芦醇微球的体外释放行为的研究

1仪器与试药

2方法

2.1微球体外释放实验方法

2.2微球释药机理的研究

3结果与讨论

3.1聚合物浓度对微球体外释放的影响

3.2理论载药量对微球体外释放的影响

3.3搅拌速度对释放的影响

3.4 PVA浓度对释放的影响

4结论

5本章小结

第四章粒径对白藜芦醇微球体内外释药行为的影响

1仪器与试药

2方法

2.1粒径为5μm的微球的制备及表征

2.2体内试验设计方案

2.3分析方法

2.4微球释药机理的研究

3结果与讨论

3.1粒径为5μm的微球的制备及表征

3.2微球在小鼠体内释药行为

3.3白藜芦醇微球的体内外相关性(IVWC)研究

4结论

5本章小结

第五章 聚合物分子量对白藜芦醇微球体内外释药行为的影响

1仪器与试药

2方法

2.1粒径为20gm的微球的制备及表征(PLGA,MW=25000-45000)

2.2体内试验设计方案

2.3分析方法

2.4微球释药机理的研究

3结果与讨论

3.1粒径为20μm的微球的制备及表征

3.2微球在小鼠体内释药行为

4结论

5本章小结

全文结论

参考文献

致谢

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