奥美拉唑在中国多民族人群的药动学研究

摘要

中国是一个多民族国家，不同民族由于个体特性、营养状况、遗传、环境等因素的差异可能导致药物在体内的药动学过程不同。此外，由于男性和女性在生理上的差异而导致在药代动力学方面存在性别差异。因此指导中国不同民族和性别的人群按照相同的方法使用奥美拉唑，可能导致临床治疗的失败和不良反应的发生。 本文旨在研究和比较中国人群中汉、蒙古、维吾尔、回、朝鲜族中，包括不同民族、性别健康受试者口服奥美拉唑肠溶片的药动学，为临床和战伤救治能安全、有效、合理的应用本品提供指导和帮助。 目的：建立奥美拉唑血浆样品分析方法，考察奥美拉唑在汉族、蒙族、朝鲜族、回族、维吾尔族健康受试者体内的药动学，比较和分析奥美拉唑在不同民族、不同性别健康受试者体内的药动学，并以5个民族的血药浓度数据为基础考察奥美拉唑群体药动学，从而为临床和战伤救治能安全、有效、合理的应用本品提供指导和帮助。 方法：高效液相色谱-紫外检测法为检测手段，提取方法为液-液萃取法，液相色谱条件为流动相：磷酸氢二钠缓冲液(0.02mol/L，pH=6.8)：乙腈=65：35(V/V)，流速：1.0mL/min，检测波长：302nm。各民族血样采集方法均为健康受试者10名(男性5名，女性5名)，在禁食状态下单剂量口服奥美拉唑肠溶片(相当于奥美拉唑40mg)，采血时程为12小时。按照所建立的分析方法测定奥美拉唑在汉族、蒙族、维吾尔族、回族、朝鲜族健康受试者体内的血药浓度，在药动学参数处理中，峰浓度Cmax达峰时间tmax采用实测值，AUC0-12h用梯形法计算，t1/2用公式t1/2=0.693/Ke计算，余下参数由DAS2.0药动学软件得出。通过用统计学软件SPSS11.5进行多因素方差分析(ANOVA)和Kruskal-Wallis秩和检验来考察不同民族和性别之间的差异是否有统计学意义。群体药物动力学的研究方法采用非线性混合效应模型法(nonlinearmixedeffectmodel，NONMEM)。 结果：分析方法的线性范围为10～2000ng/mL，日内RSD≤5.17％(n=5)，日间RSD≤7.59％(n=5)，方法回收率为98.59％～101.18％(n=5)，提取回收率为83.95％～88.38％(n=5)。奥美拉唑在汉族健康受试者体内主要药物动力学参数为：tmax为(2.70±0.82)h，Cmax为(760.49±581.23)ngml/L，t1/2为(1.60±1.28)h，Vd为(99.26±132.10)L，CL为(35.61±19.01)L·h-1，AUC0-12为(1437.61±798.05)μg·h·L-1，AUC0-∞为(1470.09±769.48)μg·h·L-1；蒙古族健康受试者体内主要药物动力学参数为：tmax为(3.05±1.21)h，Cmax为(942.54±297.46)ngml/L，t1/2为(1.8±1.01)h，Vd为(58.16±51.96)L，CL为(21.83±11.08)L·h-1，AUC0-12为(2325.08±1322.42)μg·h·L-1，AUC0-∞为(2381.40±1355.00)μg·h·L-1；维吾尔族健康受试者体内的主要药物动力学参数为：tmax为(2.75±0.54)h，Cmax为(728.38±214.28)μg·L-1，t1/2为(1.17±0.47)h，Vd为(42.52±22.61)L，CL为(25.87±11.18)L·h-1，AUC0-12为(1836.99±861.77)μg·h·L-1，AUC0-∞为(1847.56±869.05)μg·h·L-1；回族健康受试者体内的主要药物动力学参数为：tmax为(2.70±0.68)h，Cmax为(941.94±446.08)ngml/L，t1/2为(2.43±2.83)h，Vd为(105.80±200.92)L，CL为(21.76±11.91)L·h-1，AUC0-12为(2292.18±1118.77)μg·h·L-1，AUC0-∞为(2334.70±1113.39)μg·h·L-1；朝鲜族健康受试者体内的主要药物动力学参数为：tmax为(3.50±1.51)h，Cmax为(827.85±539.03)μg·L-1，t1/2为(1.33±0.85)h，Vd为(38.06±23.22)L，CL为(27.02±23.53)L·h-1，AUC0-12为(2634.92±2104.08)μg·h·L-1，AUC0-∞为(2815.54±2418.65)μg·h·L-1。 结论：所建立的分析方法适合于测定血浆样品中的奥美拉唑含量；药动学结果显示五个民族受试者单剂量口服盐酸奥美拉唑后的Cmax，AUC(0-t)，AUC(0-∞)个体差异较大；统计学结果显示汉族、蒙族、维吾尔族、朝鲜族、回族受试者单剂量口服奥美拉唑后的药动学参数的差别无统计学意义；Kruskal-Wallis秩和检验结果显示五个民族健康受试者的药动学参数tmax和t1/2的差别无统计学意义； 奥美拉唑单剂量口服奥美拉唑后在人体内的药物动力学过程符合非室血管外给药隔室模型，影响其群体药物动力学的因素主要有种族对清除率CL和种族对吸收速率常数Ka的影响。

目录

文摘

英文文摘

论文说明：缩写

声明

前言

试验材料

第一章奥美拉唑血浆样品的分析方法

1.1血浆样品的测定方法

1.1.1色谱条件

1.1.2对照品溶液的配制

1.1.3内标溶液的配制

1.1.4血浆样品处理

1.2分析方法确证

1.2.1方法专属性

1.2.2标准曲线

1.2.3方法回收率与精密度

1.2.4提取回收率

1.2.5样品稳定性试验

1.3讨论

1.3.1试验条件的选择

1.3.2内标及预处理方法的选择

1.4结论

第二章奥美拉唑在汉族健康人群的药动学研究

2.1临床研究方案

2.1.1受试者的选择

2.1.2采血方案

2.1.3临床观察

2.2血药浓度测定与药动学参数

2.2.1血浆样品的测定

2.2.2色谱图

2.2.3血药浓度测试结果

2.2.4数据处理

2.2.5男、女受试者的药动学参数与药—时曲线

2.3不同性别受试者的药动学参数比较

2.3.1独立样本t检验

2.3.2非参数法秩和检验

2.4小结与讨论

第三章奥美拉唑在蒙古族健康人群的药动学研究

3.1临床研究方案

3.1.1受试者的选择

3.1.2采血方案

3.1.3临床观察

3.2血药浓度测定与药动学参数

3.2.1血浆样品的测定

3.2.2色谱图

3.2.3血药浓度测试结果

3.2.4数据处理

3.2.5男、女受试者的药动学参数与药—时曲线

3.3不同性别受试者的药动学参数比较

3.3.1独立样本t检验

3.3.2非参数法秩和检验

3.4小结与讨论

第四章奥美拉唑在维吾尔族健康人群的药动学研究

4.1临床研究方案

4.1.1受试者的选择

4.1.2采血方案

4.1.3临床观察

4.2血药浓度测定与药动学参数

4.2.1血浆样品的测定

4.2.2色谱图

4.2.3血药浓度测试结果

4.2.4数据处理

4.2.5男、女受试者的药动学参数与药—时曲线

4.3不同性别受试者的药动学比较

4.3.1独立样本t检验

4.3.2非参数法秩和检验

4.4小结与讨论

第五章奥美拉唑在回族健康人群的药动学研究

5.1临床研究方案

5.1.1受试者的选择

5.1.2采血方案

5.1.3临床观察

5.2血药浓度测定与药动学参数

5.2.1血浆样品的测定

5.2.2色谱图

5.2.3血药浓度测试结果

5.2.4数据处理

5.2.5男、女受试者的药动学参数与药—时曲线

5.3不同性别受试者的药动学比较

5.3.1独立样本t检验

5.3.2非参数法秩和检验

5.3小结与讨论

第六章奥美拉唑在朝鲜族健康人群的药动学研究

6.1临床研究方案

6.1.1受试者的选择

6.1.2采血方案

6.1.3临床观察

6.2血药浓度测定与药动学参数

6.2.1血浆样品的测定

6.2.2色谱图

6.2.3血药浓度测试结果

6.2.4数据处理

6.2.5男、女受试者的药动学参数与药—时曲线

6.3不同性别受试者的药动学比较

6.3.1独立样本t检验

6.3.2非参数法秩和检验

6.3小结与讨论

第七章奥美拉唑在中国五个民族的药动学比较

7.1受试者

7.2血药浓度测试结果

7.3五民族平均药动学参数

7.4五民族男、女平均药动学参数

7.5不同民族受试者的药动学参数比较

7.5.1 ANOVA

7.5.2 Kruskal-Wallis秩和检验

7.5.3关联性分析

7.6结论

第八章多民族健康志愿者口服奥美拉唑的群体药物动力学研究

8.1材料，给药对象与分析方法

8.2群体药物动力学分析方法

8.2.1基础模型的建立

8.2.2群体药物动力学模型的建立

8.3结果

8.3.1血药浓度-时间曲线

8.3.2基础模型

8.3.3最终群体药物动力学模型

8.3.4基础模型和最终模型诊断图评价

8.4讨论

8.5.结论

第九章全文结论

参考文献

致谢

在研期间发表和待发表论文