有丝分裂原激活蛋白激酶信号转导机制的结构学研究

摘要

有丝分裂原激活蛋白激酶(Mitogen-activatedproteinkinase，MAPK)的信号转导途径是真核细胞信号转导调控系统中应用最广泛的机制之一。它们把信号从细胞表面转导至细胞核内，控制多种细胞程序，如胚胎发育，细胞分化，细胞增殖，和细胞死亡(凋亡)。每一种MAPK信号转导途径都包括一个位于中心的三级信号转导模式。MAPKs因其活化环上的Thr-X-Tyr模序中的苏氨酸和酪氨酸被双位点特异性的MAPK的激酶(MAP2Ks，orMAP/extracellularsignal-regulatedkinase[ERK]的激酶[MEKs])磷酸化而激活。类似地，MAP2Ks因其活化环上的两个丝氨酸或一个丝氨酸和一个苏氨酸被MAPK的激酶的激酶(MAP3Ks，orMEK的激酶[MEKKs])磷酸化而激活。最后，被激活的MAPKs磷酸化细胞浆及细胞核内的各种底物以改变细胞程序及调节基因表达方式。蛋白磷酸酶通过将MAPK磷酸化的苏氨酸、酪氨酸中的一个或两个磷酸脱去，而使MAPK失活。MAPK特异性的磷酸酶包括酪氨酸磷酸酶(proteintyrosinephospha-tases，PTPs)，丝氨酸/苏氨酸磷酸酶(Ser/Thrspecificphosphatases)，或双位点特异性的磷酸酶(MAPKphosphatases，MKPs)。 在已知的十二种或更多的哺乳动物MAPKs中，有三种得到广泛研究，它们是ERKs，p38s和JNKs。ERKs被有丝分裂原刺激物，如激素，生长因子，佛波酯等激活，与细胞增殖过程有关。但一些物理、化学应激能强烈地刺激p38s和JNKs，如渗透性休克，UV照射，氧化性应激，和炎症细胞因子，与细胞修复及凋亡有关。真核细胞内存在多种MAPK通路，每种MAPK与多种不同的蛋白相互作用，但目前关于它们的信号转导机制知之甚少。 TAO2是MAP3K水平的蛋白激酶，它催化MAP2Ks中的MEK3和MEK6双磷酸化，后者激活p38MAPKs。为了研究MAP3K水平的蛋白激酶的三维空间结构，本研究首先确立了TAO2蛋白激酶域的晶体结构。另外，MAPK与它的底物，激活性蛋白激酶以及失活性磷酸酶之间的相互作用均被锚定作用调节，而这种锚定作用与发生在MAPK活性中心的酶和底物之间的相互作用是不同的。为了研究MAPK锚定作用的结构学基础，本研究确立了低活性ERK2与来源于HePTP(hematopoieticproteintryosinephosphatase)的锚定模序多肽(pepHePTP)的复合物的晶体结构。HePTP是ERK2-特异性的失活性磷酸酶之一。

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论文一MAP3K TAO2蛋白激酶域的三维晶体结构—激活机制和底物特异性的研究

论文二有丝分裂原激活蛋白激酶ERK2锚定作用的结构学基础

本研究创新性的自我评价

参考文献

Review STRUCTURAL BASIS FOR DOCKING INTERACTIONS IN MAP KINASES

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