奥曲肽治疗伊立替康引起的迟发性腹泻的实验研究

摘要

研究背景：
　　 化疗引起的腹泻是癌症治疗过程中的常见并发症，有很高的发病率和致死率。并容易因为腹泻而造成治疗剂量减少，推迟或中止治疗。有文献报道，在应用伊立替康(Irinotecan，CPT-11)及5-氟尿嘧啶静脉治疗结直肠癌的临床试验中，患者腹泻死亡率为3.5％，因此不得不在实际临床应用中减少治疗剂量。
　　 近年来，喜树碱及其衍生物由于具有独特的DNA拓扑异构酶(TopoⅠ)抑制能力，并且在大量的临床前和临床试验中显示出显著的抗肿瘤活性，在肿瘤化疗领域开始广泛应用。伊立替康就是一种半合成可溶性喜树碱类衍生物，为TopoⅠ抑制剂，又是作用于微管蛋白合成的药物，为细胞周期S期的特异性药物。目前，该药已经获得美国FDA与欧盟的共同批准，在全球100多个国家上市。在1999年获国家行政保护，由于致死性腹泻的发生，导致该药直到2001年才在中国上市，目前是转移性结直肠癌的一线用药，也用于小细胞肺癌的二线治疗等。CPT-11的主要严重的剂量限制性毒性之一为迟发性腹泻。迟发性腹泻的发生机制尚不完全明确，目前提出CPT-11引起的迟发性腹泻主要是由于对胃肠道上皮细胞的细胞毒作用。
　　 奥曲肽是一种人工合成的天然生长抑素的八肽衍生物，保留了生长抑素类调节激素的药理作用，它的作用特点是在消化系统中能够调节胃肠道和胰腺的内外分泌，延长胃排空时间，减少空肠的内分泌，刺激胃肠道对水和电解质的吸收，并且耐受性好，副作用轻微，因此也作为化疗引起的腹泻中的一个常用治疗药物在临床上应用。加拿大的一个协作组报道，对于难治性1、2级化疗引起的腹泻及或者新发的3、4级化疗引起的腹泻，生长抑素类似物奥曲肽是推荐使用的药物。在临床试验中，在盆腔放化疗后引起的3、4级腹泻患者中，奥曲肽的治疗被证实有效。更为重要的是，近来研究表明奥曲肽能够抑制多种实体肿瘤细胞生长，减慢肿瘤生长速度，就这一点来说其具有其它药物不可取代的优势。
　　 因此本实验拟在前期成功建立CPT-11诱发迟发性腹泻动物模型基础上，应用奥曲肽在小鼠出现腹泻后开始给药，观察奥曲肽对迟发性腹泻的治疗作用。试图寻找一种能减轻CPT-11导致的迟发性腹泻的用药方案。
　　 方法：
　　 健康昆明小鼠30只，随机分成三组：A组：CPT-11致小鼠腹泻治疗组；B组：CPT-11致小鼠腹泻空白对照组；C组：腹腔注射等量生理盐水作为对照。观察迟发性腹泻发生情况，实验开始后第9天将小鼠处死，取小肠及结肠组织。光镜下根据Chiu标准对肠黏膜损伤程度进行分级。
　　 结果：
　　 1、奥曲肽可改善CPT-11引起的迟发性腹泻症状与CPT-11致腹泻空白对照组比较，用奥曲肽对CPT-11致腹泻治疗组小鼠腹泻症状明显改善，腹泻评分明显降低，体重下降趋于缓和(P<0.05)。
　　 2、奥曲肽使CPT-11腹泻小鼠肠黏膜损伤程度显著降低与CPT-11致腹泻空白对照组比较，用奥曲肽对CPT-11致腹泻治疗组小鼠肠黏膜损伤程度显著降低(P<0.05)。
　　 结论：
　　 奥曲肽可以对伊立替康引起的迟发性腹泻起到一定程度的治疗作用。