5′—脱氧腺苷衍生物的合成与生物活性研究

摘要

核苷及核苷系列衍生物具有多种生物活性，可以直接或间接地作为药物使用，在治疗多种重大的疾病方面起到极其重要的作用，尤其可作为抗病毒药物使用。核苷类抗病毒药物品种繁多，结构多样，主要以破坏病毒转录，干扰或终止病毒核酸的合成为目的，用于抗疱疹病毒、艾滋病病毒(HIV)、乙肝病毒 (HBV)、流感和呼吸系统病毒以及DNA和RNA病毒。目前在这方面应用最多，而且新出现的药物主要集中治疗上述疾病。 为了治疗肿瘤，艾滋病等疾病，己开发了多种化学疗法，而核苷作为化学疗法的主体，其副作用和较严重的耐药变异现象是阻碍此类药物应用的瓶颈。因此，在结构上进行修饰而得到各种具有抗病毒活性且低毒性的新型核苷是目前急为紧迫的任务。 在已经合成出的大量的核苷衍生物中，一些腺苷衍生物引起了人们的广泛关注。其中，N<'6>-(3-碘苯基)-5′-N-甲基氨基甲酰(IB-MECA)是高选择性的并和人类A<,3>受体有高结合性的激动剂。Fishman等报道了它的抗癌活性。另一个化合物3′一氨基腺苷衍生物(CP-608039)是人类A<,3>受体的高选择性激动剂，基于此，Jeong等报道了3′-脲基腺苷衍生物的合成。 根据上述结果，本研究设计并合成5′一脲基腺苷衍生物；同时，考虑到3-叠氮基-2′，3′-双脱氧胸苷(AZT)的抗艾滋病病毒活性，本研究认为3′位的叠氮基团对活性的影响至关重要，因此，以化合物N-苯甲酰腺苷为起始物质设计并合成了另一个最终产物5′-叠氮腺苷衍生物，并通过<'1>H和<'13>C NMR、IR、UV、旋光度和熔点的测定，对各个单体的结构和性能进行了表征。 本研究对两个最终产物进行了初步的活性测试，结果证明5′-脲基腺苷具有较好的生物活性，是一个很好的S-aderlosylhomocysteine(SAH)抑制剂。

目录

文摘

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声明

第一章绪论

1.1引言

1.2核苷的合成与生产

1.3核苷的应用前景

1.3.1抗病毒药物

1.3.2抗肿瘤药物

1.3.3抗真菌类药物

1.3.4抗抑郁药物

1.3.5基因疗法

1.3.6其他方面

1.4核苷的发展方向

1.4.1核糖类化合物与核苷碱基的修饰与开发

1.4.2保护试剂的开发

第二章基础知识

2.1核酸化学的历史回顾

2.2核苷的定义与化学结构

2.3核苷的作用与用途

2.3.1核苷和核苷酸的合成与遗传密码

2.3.2核苷和核苷衍生物作为药物的主要应用

2.3.3核苷在其他方面的主要应用

第三章选题背景

3.1抗病毒药物的发展

3.1.1关于病毒

3.1.2抗病毒药物发展历程

3.2核苷类抗病毒药物分类

3.3抗艾滋病核苷类药物

3.3.1逆转录酶抑制剂(Reverse Transcriptase Inhibitors，RTIs)

3.3.2蛋白酶抑制剂(Protease Inhibitors，PTs)

3.4核苷药物作用机理

3.5核苷类抗病毒药物的研究开发策略

3.5.1糖基改造改造型核苷

3.5.2碱基改造型核苷

3.5.3改变药物分子手性中心的构型

3.6抗病毒药物研究方向

3.7选题依据

第四章化学合成

4.1反合成分析

4.2合成路线

4.3单体的合成与实验数据

4.3.1化合物5的合成

4.3.2化合物3的合成

4.3.3化合物2的合成

4.3.4化合物6的合成

4.3.5化合物1a的合成

4.3.6化合物7的合成

4.3.7化合物8的合成

4.3.8化合物9的合成

4.3.9化合物1b的合成

4.4原料与试剂

第五章实验数据及生物活性分析

5.1仪器

5.2常规实验方法

5.3各个单体的表征

5.3.1化合物3的表征

5.3.2化合物2的表征

5.3.3化合物1a的表征

5.3.4化合物9的表征

5.3.5化合物1b的表征

5.4生物活性分析

第六章总结与展望

参考文献

致谢

附录各个单体的谱图