基于QSAR的化合物致癌性预测模型的设计与实现

摘要

随着现代社会的发展，每年产生数以万计的新化合物，这为人们辨别这些化合物的生物毒性以及药物筛选带来极大的难题。按照传统的药物非临床安全评价方法来评估这样大数量的化合物显然无法满足要求，这就促进了以计算机毒性预测技术为核心的新化合物快速毒性预测体系的建设。
　　 本文以定量构效关系(QSAR)方法为基础，利用CPDB(CarcinogenicPotencyDatabase)数据库、多元回归分析方法和应用化学图论知识，通过对分子结构的解析和计算，提出了一个用于预测化合物致癌性的算法。该算法采用分子的键邻接矩阵作为计算基础，将与键邻接的原子性质分量通过计算公式转换为键的分量，并作为键的权值列入键邻接矩阵中，然后计算该矩阵的k次幂(0≤k≤15)，进而计算出这些矩阵的谱矩（即矩阵的迹）。利用这个算法，将CPDB中化合物半数致癌量(TD50)数据作为因变量，将谱矩作为独立变量建立回归方程，设计了化合物致癌性的计算机预测模型。根据实际应用情况和项目要求，采用了Delphi开发工具和SQLServer数据库，完成了该预测模型软件的程序实现并部署到GLP实验室的局域网环境中。模型软件通过离体交叉验证方法和独立的验证集数据进行了验证。作为以短期动物试验作为验证手段的计算机处理系统，本文在“863”项目“临床前安全评价关键技术及平台研究”的基础上建立了快速动物试验验证系统。该系统对动物体重、摄食/水、试验阶段的症状数据以及解剖学、组织学检查等大量试验数据进行了处理，并通过毒性试验统计学方法对这些数据进行统计和分析得出试验结论。结果表明，对于传统的104周动物致癌试验，通过计算机预测与快速动物试验，可以有效的提高化合物致癌性预测的精度和效率，完全可以在25～30周的时间内完成致癌性的预测和检验，节省大量的人力物力和财力。目前动物试验系统部分已经投入实际应用，取得了良好的社会效益和经济效益。
　　 本文所建立的预测模型以及验证性的短期动物试验系统，为建立新化合物快速毒性预测体系奠定了基础，为加快化合物致癌性的预测与检验提供了有效的解决办法，也为建立新的GLP行业规范、管理办法以及药物登记法律法规的完善提供技术上的保证。

目录

文摘

英文文摘

第1章 绪言

1.1 课题的提出及国内外现状

1.2 新化合物毒性快速预测体系综述

1.2.1 目的

1.2.2 预测体系的层次

1.3 理论基础

1.3.1 定量构效关系(QSAR)

1.3.2 应用化学图论

1.4 课题的研究背景

1.5 本文结构

第2章 定量构效关系概述

2.1 定义和发展过程

2.2 常用定量构效关系方法介绍

2.2.1 二维定量构效关系方法(2D-QSAR)

2.2.2 三维定量构效关系方法(3D-QSAR)

2.2.3 四维定量构效关系方法(4D-QSAR)

2.3 建立定量构效关系的方法

2.3.1 遗传算法

2.3.2 线性回归方法

2.4 本章小结

第3章 预测模型的设计

3.1 预测算法的提出

3.2 预测模型设计

3.3 训练集与验证集的选择

3.4 计算过程

3.5 回归分析和验证计算

3.6 快速动物试验验证系统的设计

3.6.1 快速动物实验验证系统的设计方法

3.6.2 快速动物试验验证系统的结构

3.6.3 称重数据采集

3.6.4 观察数据采集

3.6.5 解剖检查

3.6.6 组织学检查

3.6.7 试验数据的统计分析

3.7 本章小结

第4章 预测模型软件的程序实现

4.1 实现的计算机环境

4.1.1 实现的环境

4.1.2 开发环境搭建

4.2 主界面设计

4.3 训练集与验证集的建立

4.4 计算过程

4.5 回归分析和验证计算

4.5.1 回归分析

4.5.2 回归效果验证

4.6 预测模型的局限性

4.7 快速动物试验验证系统的实现

4.7.1 称重数据采集的实现

4.7.2 观察数据采集的实现

4.7.3 解剖检查的实现

4.7.4 组织学检查的实现

4.7.5 试验数据统计分析的实现

4.8 TD50的验证计算

4.9 本章小结

第5章 结论

参考文献

致谢

攻读学位期间发表的论著和科研、获奖情况

附录