三种不同国别环孢素A在中国健康人体的生物等效性及药代动力学研究

摘要

目的:本文研究了三种环孢素A在健康志愿者体内的药代动力学及生物等效性，以评价三种药物是否生物等效；又与临床合作，研究了环孢素A在肾移植患者体内的药动学特点，旨在为临床用药提供试验数据，进而为临床合理用药提供依据和质量保证。 方法:1.建立了测定环孢素A全血浓度的高效液相色谱方法，全血中杂质对样品峰及内标峰无干扰。 2.18名健康志愿者单剂量口服受试制剂参比制剂后，于服药前(0h)和服药后0.5，1.0，1.5，2.0，3.0，4.0，6.0，8.0，10.0，12.0，24.0，48.0h，采血。 3.8名首次接受肾移植术的患者，术后第10天，于服药前(0h)和服药后0.25，0.5，0.75，1.0，1.5，2.0，3.0，4.0，6.0，8.0和12.0h采血。 4.测定临床63名肾移植术后患者CsA血药浓度，其中男性41人，女性22人，给药后12h谷浓度取血，分别用HPLC法与FPIA法测定其血药浓度。 结果:1.环孢素A的线性范围为50～2500μg·L-1(r=0.9951)，最低定量限为50μg·L-1，方法回收率91.43﹪～96.48﹪，提取回收率75.87﹪～84.96﹪，日内RSD＜6.65﹪(n=5)，日间RSD＜7.86﹪(n=5)。均符合临床生物样品分析要求。 2.健康志愿者口服环孢素A胶囊后，血药浓度-时间曲线符合二室模型，测得参比制剂新山地明胶囊及两种受试制剂因普兰他胶囊和田可胶囊药动学参数：Cmax分别为(947.16±174.98)、(758.86±193.53)和(938.71±202.37)μg·L-1；Tmax分别为(1.69±0.64)、(2.47±0.58)和(1.86±0.56)h；t1/2分别为(25.01±17.69)、(28.03±14.60)和(28.05±22.92)h；AUC0-48h分别为(6563.68±1342.60)、(6152.48±1066.90)和(6594.16±927.04)μg·h·L-1；AUC0-∞分别为(7113.47±1655.65)、(6771.87±1240.03)和(7253.95±1228.18)μg·h·L-1。 3.使用DAS软件对所得的各药动学参数进行方差分析和双单测t检验，结果表明：受试制剂与参比制剂具有生物等效性。 4.肾移植患者多剂量口服因普兰他胶囊后，血药浓度时间-曲线符合一室模型，主要药动学参数为：Cmax为(934.97±277.71)μg·L-1，Tmax为(2.31±1.58)h，t1/2为(5.64±5.26)h，AUC0-12h为(4294.06±1780.60)g·h·L-1AUC0-∞为(5444.81±1886.79)μg·h·L-1. 5.FPIA法比HPLC法测得的血药浓度高18﹪左右，两者呈直线相关，相关系数r=0.8883(P＜0.001)。 结论:经统计学分析，三种环孢素A制剂具有生物等效性。

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