非小细胞肺癌术后辅助化疗联合恩度靶向治疗的分子生物学研究

摘要

目的:非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌的80％左右,手术切除是NSCLC的重要治疗手段,完全切除术后的5年生存率分别为:IA期67%、IB期57%、IIA期55%、IIB期39%、IIIA期32%。非小细胞肺癌术后标准治疗除I期病例外,均需行术后辅助化疗以提高生存率,但仍有较高的复发率和死亡率。近年随着分子生物学的发展,术后辅助靶向治疗越来越受到关注,其中辅助化疗联合恩度靶向治疗进入非小细胞肺癌术后辅助治疗领域,且目前正在进行,找到适合术后辅助化疗联合恩度靶向治疗的最佳适应人群,以便发挥恩度的最大疗效和更好的利用卫生资源,提高患者的生存率及降低复发率有积极的临床意义。NSCLC中一些基因的表达对治疗方案疗效影响受到人们的关注。本实验试图从分子生物学水平找到NP(长春瑞滨+顺铂)方案联合恩度疗效预测的生物学标记物,如VEGF(Vascularendouthelial growth factor,血管内皮生长因子)、BRCA1、ERCC1、β-微管蛋白、CD3表达,为术后化疗联合恩度靶向治疗提供临床参考。
　　 方法:将符合研究条件的36例非小细胞肺癌术后患者分为两组即化疗联合恩度组和单纯化疗组,将其病理蜡块做成6μm厚的切片,采用免疫组化的方法检测VEGF、BRCA1、ERCC1、β-微管蛋白、CD3的表达情况。辅助化疗联合恩度靶向治疗4个周期,21天一周期。化疗方案为NP方案。研究结束前统计入组病人无病生存期(DFS),结合治疗前的各项分子生物学检测结果,统计相关性。
　　 结果:
　　 1.本研究36例患者,NP+恩度组的中位DFS较单纯NP化疗组显著延长(18个月vs14个月),P=0.001,P＜0.05。
　　 2.本研究36例患者VEGF表达情况为:NP+恩度组低表达(-～+)6例,高表达(++～+++)12例;单纯NP方案化疗组低表达(-～+)6例,高表达(++～+++)12例。经统计分析显示:VEGF低表达,NP+恩度组的中位DFS较单纯化疗组(19个月vs12个月)有明显提高,P=0.042,P＜0.05;VEGF高表达,NP+恩度组的中位DFS较单纯化疗组显著提高(18个月vs14个月),P=0.022,P＜0.05。
　　 3.本研究36例患者BRCA1表达情况为:NP+恩度组低表达(-～+)4例,高表达(++～+++)14例;单纯NP方案化疗组低表达(-～+)4例,高表达(++～+++)14例。经统计分析显示:BRCA1低表达,NP+恩度组的中位DFS较单纯化疗组有明显提高(15个月vs8个月),P=0.014,P＜0.05;BRCA1高表达,NP+恩度组的中位DFS较单纯化疗组显著提高(18个月vs17个月),P=0.007,P＜0.05。
　　 4.本研究36例患者ERCC1表达情况为:NP+恩度组低表达(-～+)7例,高表达(++～+++)11例;单纯NP方案化疗组低表达(-～+)5例,高表达(++～+++)13例。经统计分析显示:ERCC1低表达,NP+恩度组的中位DFS较单纯化疗组无显著差异(15个月vs14个月),P＞0.05(P=0.31);ERCC1高表达,NP+恩度组的中位DFS较单纯化疗组(19个月vs13个月)有明显提高,P＜0.05(P=0.001)。
　　 5.本研究36例患者β-微管蛋白表达情况为:NP+恩度组低表达(-～+)8例,高表达(++～+++)10例;单纯NP方案化疗组低表达(-～+)8例,高表达(++～+++)10例。经统计分析显示:β-微管蛋白低表达,NP+恩度组的中位DFS较单纯化疗组无显著差异(18个月vs14个月),P=0.209,P＞0.05;β-微管蛋白高表达,NP+恩度组的中位DFS较单纯化疗组显著提高(19个月vs12个月),P=0.001,P＜0.05。
　　 6.本研究36例患者CD3表达情况为:NP+恩度组低表达(-～+)18例,;单纯NP方案化疗组低表达(-～+)18例。经统计分析显示:CD3低表达,NP+恩度组的中位DFS较单纯化疗组显著延长(18个月vs14个月),P=0.001,P＜0.05。
　　 结论:
　　 1.NSCLC术后辅助治疗,NP+恩度组疗效优于单纯化疗组,NP+恩度组的中位DFS较单纯NP化疗组显著延长。
　　 2.VEGF、BRCA1高表达和低表达,NP联合恩度较单纯化疗组患者的DFS均提高,有统计学意义;ERCC1高表达,NP+恩度组的中位DFS较单纯化疗组有明显提高,有统计学意义;β-微管蛋白高表达,化疗联合恩度组的中位DFS延长,有统计学意义;CD3低表达,NP+恩度组较单纯化疗组的中位DFS显著延长,有统计学意义。
　　 3.依据VEGF和BRCA1高表达、低表达;ERCC1、β-微管蛋白高表达及CD3低表达可能对术后NSCLC辅助NP+恩度治疗选择有指导意义。