含5-氟尿嘧啶高分子药物的合成及性能研究

摘要

5-氟尿嘧啶(5-FU) 是一种应用于临床的抗肿瘤药物，但存在着毒副作用大，缺少可反应基团和水溶性低等缺点，限制了它的应用。本论文的目的在于选择合适的高分子载体，通过特定的功能基与 5-FU 相连来引入靶向基团，降低毒副作用，增强水溶性，以满足实际需要。 以4-二甲胺基吡啶(DMAP)作为催化剂，四丁基氯化铵作为相转移催化剂，分别采用偶合法和相转移催化法将5-FU和磺胺嘧啶(SF)引入聚乙醇酸(PGA)，聚乳酸(PLA)两端，合成了磺胺嘧啶-聚乙醇酸-5-氟尿嘧啶(SF-PGA-FU)和磺胺嘧啶-聚乳酸-5-氟尿嘧啶(SF-PLA-FU)，采用FT-IR、<'1>H-NMR、GPC、DSC、XRD和UV等手段对聚合物的结构和性能进行了研究，并探索了聚合物前药的体外释药性能和降解性。同聚合物载体相比，SF-PGA-FU和SF-PIA-FU的结晶度都降低，导致脂溶性和水溶性得到改善。相对于高分子载体，Tg和Tm值也发生变化，SF-PGA-FU(分子量1345)的Tg从载体的152.7℃降至112.3℃、Tm 从载体的219.2℃降至126.1℃，SF-PIA-FU(分子量2320)的Tg从载体的42.4℃升至67.4℃、Tm从载体的73.1℃升至127.6℃。这两类前药在不同pH值的溶液中都可以降解，通过改变高分子载体的分子量可以调节释药速度和降解速度。由于5-FU和SF的封端作用，前药的降解速度较高分子载体有所降低，从而提高了前药的稳定性。 由于疏水性和结晶性的影响，聚合物前药的降解性能不易控制，因此以不同摩尔组成的乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)为载体合成了SF-PLGA-FU试图改善前药的亲水性，调节降解速度。采用 FT-IR、<'1>H-NMR、GPC、DSC、XRD 和 UV 等手段对聚合物的结构和性能进行了研究，并探索了聚合物前药的体外释药性能和降解性。当以PLGA作为载体时，制备的SF-PLGA-FU的亲水性随着共聚物中乳酸(LA)和乙醇酸(GA)组分含量的不同发生变化。随着高分子载体中GA组分含量的增加，共聚物的亲水性得到增强，SF-PLGA(5050)-FU亲水性最好。并且随着共聚物亲水性的增强，共聚物的释药速度和降解速度也随之改变。因此，通过改变高分子载体中的LA与GA组分的比例可以达到控制释药速度和降解速度的目的，使二者同步进行。 改变聚乙二醇(PEG)的分子量合成了一系列PEG/酯/5-FU前药和PEG/酰胺/5-FU前药以降低5-FU的毒副作用并通过引入PEG来增强5-FU的水溶性。采用正交实验法对合成的双氯乙酸聚乙二醇酯的反应工艺条件进行了优化，确定了最佳合成路线。采用FT-IR、<'1>H-NMR和UV等手段对前药的结构和性能进行了表征，并测定了前药的水溶性和稳定性。结果表明，与5-FU相比，前药的水溶性均有不同程度的提高并且具有稳定性。水解和酶解实验结果表明，前药在不同pH值的水溶液中和人工胃液中均可以释放出5-FU或其衍生物。但前药的释药速度各不相同，PEG/酰胺/5-FU的释药速度大于PEG/酯/5-FU；且随着PEG分子量的提高，前药的释药速度有下降的趋势。在人工胃液中对前药的释药性能进行了测试，结果表明酶溶液对释药有显著的促进作用。以乳酸、乙醇酸、ε-己内酯为原料缩聚得到主链含5-FU的可生物降解聚酯酰胺，在实验范围内可以得到聚酯酰胺的最佳合成条件是：以DMSO为溶剂，温度为140℃，反应时间为 18h，在此条件下得到的聚合物有最大的产率和分子量。采用FT-IR、<'1>H-NMR、DSC、XRD、UV 和元素分析等手段对所得的共聚物结构进行表征，研究了不同组成共聚物的吸水性能、体外降解性能和体外释药性能，并探索了聚酯酰胺的降解机理。结果表明在共聚物中引入酰胺键后，其亲水性得到改善，聚酯酰胺的降解速度和释药速度也随之加快。对聚合物在人工胃液中的释药性能进行了测试，结果表明酶溶液对聚酯酰胺的释药性能有明显的促进作用。 以二元醇，氯代醇和氨基醇为原料通过官能团变换得到端基含有活性氯的单体，再与 5-FU 双钾盐发生缩聚反应得到主链含有 5-FU 的聚酯、聚酯酰胺和聚氨基酯，采用FT-IR、<'1>H-NMR和UV等手段对共聚物的结构进行了表征，同时探索了缩聚物合成的最佳工艺条件，比较了各类缩聚物的降解及体外释药性能。结果表明不同类型的亲水性基团的引入有助于提高共聚物的水溶性，从而改变了释药速度。对聚合物在人工胃液中的释药性能进行了测试，结果表明酶溶液对聚合物的释药性能催化效果不显著。

目录

文摘

英文文摘

声明

引 言

第1章文献综述

1.1前言

1.2高分子药物的几种类型

1.2.1高分子载体药物

1.2.2与高分子链连接的低分子药物

1.2.3具有药理活性的高分子药物

1.2.4高分子络合药物

1.3靶向高分子药物

1.3.1单克隆抗体靶向给药

1.3.2脂质体靶向给药

1.3.3受体靶向给药

1.3.4微粒靶向给药

1.3.5磺胺靶向给药

1.4高分子抗肿瘤药物

1.4.1高分子抗肿瘤药物的分类

1.4.2可生物降解型及靶向型高分子载体抗肿瘤药物

1.4.3高分子载体的靶向作用机理

1.5含5-FU的高分子抗肿瘤药物

1.5.1主链含5-FU的高分子药物

1.5.2侧链含5-FU的高分子药物

1.5.3端基偶合5-FU的高分子药物

1.6本文中作为药物载体的生物材料

1.6.1聚乳酸及乳酸-乙醇酸共聚物

1.6.2聚乙二醇

1.6.3聚酯酰胺

第2章含5-氟尿嘧啶可生物降解靶向高分子药物的合成与性能

2.1引言

2.2实验部分

2.2.1实验原料

2.2.2合成方法

2.2.3测试方法

2.3结果与讨论

2.3.1单体的合成

2.3.2聚合物载体的合成

2.3.3聚合物前药的合成

2.3.4聚合物的结构表征

2.3.5聚合物特性黏度及分子量

2.3.6聚合物的热力学性能

2.3.7聚合物的结晶性

2.3.8聚合物的载药量及体外释药性能

2.3.9聚合物的降解性能

2.3.10聚合物降解对溶液pH值的影响

2.4本章小结

第3章含5-氟尿嘧啶乳酸-乙醇酸共聚物靶向药物的合成与性能

3.1引言

3.2实验部分

3.2.1实验原料

3.2.2合成方法

3.2.3测试方法

3.3结果及讨论

3.3.1 PLGA端基氯代产物的合成

3.3.2聚合物的结构表征

3.3.3聚合物的组成、特性黏度及分子量

3.3.4聚合物的亲水性

3.3.5聚合物的溶解性能

3.3.6聚合物的热力学性能

3.3.7聚合物的结晶性

3.3.8聚合物的载药量及体外释药性能

3.3.9聚合物的降解性能

3.3.10聚合物的降解机理

3.4本章小结

第4章聚乙二醇-5-氟尿嘧啶前药的合成与性能

4.1引言

4.2实验部分

4.2.1实验原料

4.2.2合成方法

4.2.3测试方法

4.3结果与讨论

4.3.1双氯乙酸聚乙二醇酯合成工艺考察

4.3.2双氯乙酸聚乙二醇酯合成的影响因素

4.3.3双氯乙酸聚乙二醇酯的结构表征

4.3.4 5-FU衍生物的合成及表征

4.3.5聚乙二醇/酰胺/5-氟尿嘧啶合成机理探索

4.3.6前药的理化性能测试

4.3.7前药的结构表征

4.3.8前药的溶解性

4.3.9前药的稳定性

4.3.10前药的载药量

4.3.11前药的水溶性

4.3.12前药的水解释药性能

4.3.13前药的酶解释药性能

4.3.14水解释药机理探索

4.4本章小结

第5章主链含5-氟尿嘧啶可生物降解聚酯酰胺的合成与性能

5.1引言

5.2实验部分

5.2.1实验原料

5.2.2合成方法

5.2.3测试方法

5.3结果与讨论

5.3.1酰胺二元醇的制备

5.3.2氯代单体的制备

5.3.3聚合物合成工艺探索

5.3.4聚合物的制备

5.3.5聚合物的结构表征

5.3.6聚合物的分子量及元素分析

5.3.7聚合物的热力学性能

5.3.8聚合物的结晶性

5.3.9聚合物的溶解性能

5.3.10聚合物的亲水性

5.3.11聚合物的降解性

5.3.12聚合物降解对溶液pH值的影响

5.3.13聚合物的水解释药性能

5.3.14聚合物的酶解释药性能

5.3.15聚合物降解机理探索

5.4本章小结

第6章主链含5-氟尿嘧啶聚酯、聚酯酰胺及聚氨酯的合成与性能

6.1引言

6.2实验部分

6.2.1实验原料

6.2.2合成方法

6.2.3测试方法

6.3结果与讨论

6.3.1 5-氟尿嘧啶的结构表征

6.3.2单体的制备

6.3.3聚合物的结构表征

6.3.4聚合物的合成工艺探索

6.3.5聚合物的黏度及分子量

6.3.6聚合物的溶解性能

6.3.7聚酯的降解性及亲水性

6.3.8聚合物的水解释药性能

6.3.9聚合物的酶解释药性能

6.4本章小结

结 论

总结与展望

参考文献

攻读博士学位期间发表学术论文情况

论文创新点摘要

致 谢