相转移催化β-酮酸酯不对称α-羟基化研究

摘要

α-官能化的β-酮酸酯是一类非常重要且常见的分子结构单元，尤其是手性α-位羟基化的β-酮酸酯类结构广泛存在于具有生物活性的天然化合物、药物及功能精细化工品中间体中。尽管诸多文献报道了用于合成此类化合物的多种策略，但是最直接的制备方法是采用不对称催化β-酮酸酯的羟基化，目前已有文献报道的方法普遍存在一些阻碍其广泛应用的问题，主要是催化剂活性低、选择性不高、催化剂用量大、难以制备、氧化剂稳定性安全性较低、试验条件苛刻、不适于放大反应等，这些问题制约了这些策略的应用发展。
　　本论文首先以金鸡纳碱衍生的手性季铵盐为相转移催化剂，以商业易得的过氧化氢异丙苯(CHP)为氧化剂，对β-酮酸酯的不对称α-羟基化进行了进一步研究，通过对一系列C-9位酯化的金鸡纳碱季铵盐相转移催化剂的筛选，发现C-9位刚性的金刚酯以及桥头氮原子相连的葸基组合的季铵盐相转移催化剂能够显著提高β-酮酸酯α-羟基化的反应产率以及立体选择性。拓展不同的β-酮酸酯类底物，相应的α-羟基化产物收率35～95％，对映选择性58～90％ ee。以茚酮甲酸金刚酯为例对反应进行放大，底物用量达到克级，得到α-羟基化的产物具有85％的收率以及87％ ee的对映选择性。最后，本文结合文献对此类催化剂与底物的结合模式进行了推测。
　　为了进一步提高相转移催化β-酮酸酯不对称α-羟基化的环境友好性，改变氧化手段，采用更为安全可靠的空气氧作为氧化剂。本文考察了一系列C-9位酯化的金鸡纳碱季铵盐相转移催化剂，发现奎尼丁衍生的相转移催化剂Qn-1为最优催化剂，并改变光致氧化的反应条件，在温和的条件下得到了92-99％的产率以及最高82％ ee的对映选择性。本研究采用含小位阻酯基的β-酮酸酯作为底物时，同样能够得到良好的产率以及中等的对映选择性。最后以茚虫威的重要中间体5-氯茚酮甲酸甲酯为例将反应放大至克级，得到了99％的产率以及64％ ee的对映选择性，与放大前相比，反应产率以及对映选择性均保持基本不变，催化剂的回收再利用同样效果显著，适用于工业化推广。

目录

声明

摘要

引言

1 文献综述

1．1 β-酮酸酯α-官能化产物的应用

1．2 相转移催化的β-酮酸酯不对称α-官能化反应

1．3 相转移催化的β-酮酸酯不对称α-羟基化反应

1．4 立题思路

2 相转移催化β-酮酸酯不对称α-羟基化研究

2．1 结果与讨论

2．1．1 催化剂的筛选

2．1．2 反应条件优化

2．1．3 底物拓展

2．1．4 相转移催化氧化放大反应

2．1．5 β-酮酸酯相转移催化α-羟基化机理探讨

2．2 实验部分

2．2．1 实验仪器

2．2．2 相转移不对称催化α-羟基化反应

2．3 本章小结

3 β-酮酸酯的光致氧化反应研究

3．1 结果与讨论

3．1．1 催化剂筛选

3．1．2 反应条件优化

3．1．3 底物拓展

3．1．4 放大试验以及催化剂回收试验

3．2 实验部分

3．2．1 实验仪器

3．2．2 不对称相转移β-酮酸酯的光致氧化反应

3．3 本章小结

4 β-酮酸酯及相转移催化剂的合成

4．1 结果与讨论

4．1．1 β-酮酸酯化合物的合成

4．1．2 金鸡纳碱季铵盐相转移催化剂的合成

4．2 实验部分

4．2．1 实验仪器

4．2．2 β-酮酸酯底物的合成

4．2．3 相转移催化剂的合成

结论

参考文献

附录A 论文中使用的缩略语

攻读硕士学位期间发表学术论文情况

致谢