权重样条分析方法计算TCR/pMHC自由能

摘要

TCR识别MHC提呈的抗原肽具有高灵敏性和特异性，识别过程中存在结构和能量的变化。精确计算大分子体系的自由能面临非常多的困难。一般地，计算体系自由能变化的方法有自由能微扰、热力学积分方法、MM/PBSA方法。权重样条分析方法把自由能微扰方法与伞形采样方法结合起来，通过伞形采样窗口添加约束势得到体系状态的无偏概率分布情况，进而得到更加精确的自由能计算结果。这一方法具有普适性，它建立了非平衡态过程与平衡态自由能的桥梁。
　　本文选择了T细胞A6和Tax/HLA-A2作为蛋白质相互作用的受体和配体，计算了二者从结合状态过渡到解离状态过程中体系自由能的变化情况。计算得到的结合自由能值为7.49kCal/mol，与SPR(Surface plasmon resonance)实验值相比，相对误差仅为2.9％。通过对结果数据的分析，得出结论:结合自由能的精确度与拉伸力常数和拉伸速率有非常重要的关系，因为当拉力足够大时，受力分子做恒速运动，耗散功小;运用权重样条分析方法时，选择采样窗口具有不确定性，要加强采样密度。