2-氨基噁唑和2-氨基噻唑类达沙替尼类似物的合成及抗慢性白血病活性研究

摘要

慢性髓性白血病是首个被发现有固定细胞遗传学异常的恶性肿瘤，它的主要病因是由于9号和22号染色体相互易位后，致癌基因Ab1转移到长臂断裂点区域形成Bcr-Ab1融合基因，其产物之一是一种异常的酪氨酸激酶受体蛋白P210，此蛋白不需要与相应的配体结合即可自身磷酸化，并同时引起许多重要的底物蛋白磷酸化，从而激活多条信号蛋白转导途径，使细胞增殖过度、分化异常和凋亡受阻。目前研究认为，Bcr-Ab1蛋白异常增高的酪氨酸激酶活性是导致CML发生的主要原因。
　　达沙替尼，一种Scr和Ab1激酶双效抑制剂，用于治疗伊马替尼耐药或无法耐受伊马替尼治疗的CML患者。与伊马替尼仅能与非活化状态ATP结合位点作用不同，达沙替尼可与活化或非活化状态的ATP作用区域结合。遗憾的是，达沙替尼对T315I突变体耐药，且副作用（包括发热、胸膜积液、发热性中性粒细胞减少、胃肠道出血、肺炎、血小板减少、呼吸困难、贫血、腹泻和心脏衰竭等）较多。本研究拟以达沙替尼与Ab1蛋白激酶的ATP结合位点为基础，以2-氨基噻唑类化合物的构效关系为依据，采用“Me-too”药物最小修饰，将此分子中的活性中心噻唑环修饰为等排体噁唑环，保留先导化合物分子的基本骨架，合成一系列的化合物，筛选出高效低毒的达沙替尼类似物。
　　本文第一章简单介绍了抗肿瘤药物研究进展，慢性粒细胞白血病以及达沙替尼的临床研究进展和本实验的研究目的、意义。
　　本文第二章综述了达沙替尼的合成路线以及本实验拟采用的实验路线，并分步讨论了实验机理及实验结果。
　　本文第三章为合成实验部分，以第二章采用的合成路线，用廉价的乙烯基乙醚和草酰氯为起始原料，通过脱除HCl以及高温脱碳得到3-乙氧基丙烯酰氯，然后与芳胺作用得到N-芳胺-3-乙氧基丙烯酰胺，再与硫脲（或尿素）环合成产物2-氨基-N-芳基-5-噻唑（或噁唑）甲酰胺，再与嘧啶结合得到6a-e，7a-e，最后与哌嗪结合得到8a-e，9a-e。
　　本文第四章为活性部分，以达沙替尼和伊马替尼作为阳性对照，对新化合物做抗K562活性测试。其中8a，8b和9a，9b的活性较好，噁唑类化合物9b（IC50=3.8 nM）被证明是抗K562细胞活性最高的化合物，可能被作为先导化合物进行更进一步的研究。

目录

声明

摘要

中英文缩略词表

第1章 引言

1．1 抗肿瘤药物研究进展

1．1．1 细胞毒类抗肿瘤药物研究进展

1．1．2 影响细胞信号传导药物

1．2 慢性粒细胞白血病

1．2．1 CML简介

1．2．2 CML治疗

1．3 达沙替尼

1．3．1 达沙替尼的作用机制

1．3．2 达沙替尼的临床研究进展

1．4 本课题的研究目的和意义

1．4．1 本课题的立题依据

1．4．2 目标化合物的设计与合成

1．4．3 本课题的研究内容

1．4．4 本课题的创新之处

第2章 达沙替尼的合成工艺研究

2．1 达沙替尼的合成路线综述

2．2 达沙替尼的逆合成分析

2．3 实验条件的优化

2．3．1 (E)-3-乙氧基丙烯酰氯

2．3．2 (E)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺

2．3．3 2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺

2．3．4 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-氨基)-5-噻唑甲酰胺

2．3．5 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]-氨基]-5-噻唑甲酰胺(达沙替尼)

第3章 合成实验部分

3．1 实验仪器及试剂

3．1．1 实验仪器

3．1．2 试剂

3．2 目标化合物的合成及结构表征

3．2．1 实验路线

3．2．2 实验内容

3．3 化合物的结构确定

3．3．1 红外吸收光谱

3．3．2 氢核磁共振波谱

3．3．3 碳核磁共振波谱

3．3．4 质谱

3．3．5 综合分析

第4章 新化合物抗CML活性的初步评价

4．1 引言

4．2 实验部分

4．2．1 实验试剂与仪器

4．2．2 实验内容

4．3 结果与讨论

4．3．1 实验结果

4．3．2 结论

4．4 本章小结

第5章 结论与展望

5．1 结论

5．2 展望

致谢

参考文献

附录

攻读学位期间的研究成果

达沙替尼治疗慢性白血病综述