基于无机氧化物的核壳型功能纳米复合材料的合成及其性能研究

摘要

癌症是严重威胁人类健康的疾病，据联合国世界卫生组织(WHO)统计，由于生活环境，饮食习惯等诸多因素，癌症发病率逐年增高，目前我国每年因肿瘤而死亡的人数达150万。而癌症的治疗却一直是医学界难以攻克的难题，为此，诸如阿霉素，紫杉醇等一系列具有良好药效的化疗药物被相继开发并应用于肿瘤的临床治疗中。但由于这些药物大多缺乏专一药理作用，不能对肿瘤细胞或组织有的放矢，在实际临床应用中存在着严重的毒副作用。这不仅给患者带来了极大的痛苦，也降低了药物的生物利用率。因此，如何实现药物的高效安全负载及可控释放已成为当今生物医学领域研究的重点前沿和焦点之一。
　　 本论文主要针对目前抗肿瘤药物载体载药量小、功能单一等问题设计并制备了一系列基于功能聚合物的智能型药物控释体系。该类载体的优势在于其本身具有良好的生物相容性并在生物体内稳定循环，在达到指定的肿瘤部位后在特定的外部刺激条件下释放所负载的药物。与此同时，四氧化三铁(Fe3O4)纳米粒子的顺磁性或者表面修饰的聚合物的荧光性能还赋予该类纳米载体以磁共振造影或者荧光细胞成像功能，从而达到对肿瘤诊断及靶向治疗的双重目的。
　　 (1)设计合成了以Fe3O4纳米粒子为核、靶向性荧光聚合物(PMA-RBM-FA)为壳的纳米复合物(Fe3O4@mSiO2@PMA-RBM-FA)。首先合成了粒径分布均一的Fe3O4纳米粒子，并在其表面包裹一层介孔二氧化硅(mSiO2)以增加其生物相容性。另外合成了一种新型水溶性荧光聚合物PMA-RBM，通过KH550接枝到Fe3O4@mSiO2表面，利用mSiO2的孔道吸附性能以及亲水性荧光聚合物（PMA-RBM）的氢键负载药物，然后通过活性酯与氨基反应在复合纳米粒子表面修饰上叶酸(FolicAcid)，对叶酸高表达的肿瘤细胞实现靶向药物输送。另外，Fe3O4@mSiO2@PMA-RBM-FA通过透过性增强及滞留(EPR)效应在肿瘤组织部位富集的同时，可以方便地利用磁共振成像(MRI)以及荧光成像来作为体内以及体外诊断的工具，从而简便地实现肿瘤的诊断与治疗的双重目的。该核-壳型纳米复合物将无机纳米材料与功能性聚合物的优点相结合，改善了聚合物药物载体在体内高盐环境中循环时的不稳定性以及现有纳米材料功能比较单一的缺陷，为聚合物．无机纳米复合药物载体的进一步发展作了良好的铺垫。
　　 (2)为了更好地实现药物的pH响应智能型控制释放及磁共振造影诊断，我们在核-壳型纳米复合物的聚合物壳层引入基于缩醛结构的pH-敏感基团。首先设计合成具有良好生物相容性的pH-敏感两亲性聚合物，并在水介质中与油酸包裹的Fe3O4磁性纳米粒子(SPIONPs)通过疏水范德华力进行自组装，得到以Fe3O4核、pH-敏感两亲聚合物为壳的纳米复合物SPIONPs@PDH。该类药物载体具有良好的水相分散性，在组装过程中包裹疏水性药物并携带药物进入肿瘤部位，在肿瘤内部偏酸性环境刺激下即发生降解，疏水的Fe3O4磁性纳米粒子也逐渐聚集而导致MRI信号发生明显的变化，最终实现肿瘤组织的选择性MRI诊断与治疗。
　　 (3)利用可逆加成一断裂链转移(RAFT)的活性可控聚合方法控制聚合物分子量及分布指数，合成含有叶酸靶向基团的pH-敏感两亲性聚合物，并与Fe3O4磁性纳米粒子自组装，得到结构更可控、粒径更均一的pH-敏感肿瘤靶向核-壳型纳米复合物(HAMAFA-b-DBAM-SPIONPs)。组装过程中负载的药物可由该载体靶向输送到肿瘤部位并在肿瘤内部偏酸性环境刺激下释放。在保证上一体系的良好造影诊断及药物控释性能的基础上，该纳米药物载体更有利于实现对其结构的控制和药物的靶向输送。
　　 (4)为了进一步突破纳米药物载体的载药效率，我们设计制备了具有中空介孔结构的二氧化硅(HMS)纳米粒子，其中空内腔以及介孔孔道可以极大地负载药物，从而有效提高载药量。另外，二氧化硅材料本身良好的生物相容性及表面可修饰性使其在纳米药物载体方面有更加广泛的应用前景。首先制备了疏水性荧光中空介孔二氧化硅(FOFHMS)纳米粒子，并利用范德华力将疏水性药物分子负载在其纳米内腔及孔道中，后包覆上两亲性的pH敏感靶向包裹剂起到封存药物的效果。该纳米药物载体在体内循环过程中可以选择性地富集于肿瘤细胞内并在肿瘤内部偏酸性条件刺激下实现药物的可控释放。体系中荧光素的引入赋予该纳米载体荧光造影功能，从而在输送药物的同时实现对肿瘤细胞的荧光监测与诊断。
　　 上述基于四氧化三铁和二氧化硅无机纳米粒子的纳米复合材料除了在生物医用领域有良好的应用前景之外，由于其在电容量方面的优势，经改造后也可用于锂离子电池阳极材料的制备。在锂离子电池阳极纳米复合材料制备方面开展了研究，并取得了如下成果：
　　 (5)将柔韧性优异的中空多孔四氧化三铁纳米粒子(HM)包覆上导电性优良、柔韧性很好的石墨烯材料来弥补其充放电过程中结构不稳定性的缺陷。此外，HM具有价格便宜、自然界大量存在等天然优势，相比目前使用的石墨电极(372mAhg-1)具有很高的比电容。实验结果表明，通过简易的静电组装得到的锂离子阳极材料具有优异的电容（大于900mAhg-1）并保持良好的充放电循环性能（循环90次后仍保持在832mAhg-1）。
　　 (6)为了进一步提高电极材料的电容，进而提高锂离子电池的电池容量（从900mAhg-1增加到3762mAhg-1），我们将中空多孔二氧化硅通过简便的镁热还原法得到中空多孔的硅材料，然后通过简单的银镜反应将银纳米粒子修饰到中空多孔硅材料孔道及内腔，以提高硅纳米粒子间的电子导通能力。该方法通过简单的途径得到高性能的硅基阳极材料，为降低硅基阳极材料成本、提高锂离子电池容量以及实现高容量锂离子电池的工业化等提供了切实有效的途径。

目录

声明

第一章 序言

1.1 单纯纳米粒子的制备及应用简介

1.1.1 磁性纳米材料

1.1.2 硅基纳米材料

1.1.3 半导体量子点纳米材料

1.1.4 金银等贵金属纳米材料

1.2 复合纳米材料的制备及应用

1.2.1 纳米掺杂的复合纳米材料

1.2.2 有机功能小分子修饰的复合纳米材料

1.2.3 功能聚合物组装的纳米复合材料

1.2.4 非生物降解功能聚合物组装的核壳型纳米复合材料

1.2.5 可生物降解功能聚合物组装的核壳型纳米复合材料

1.3 本论文目的意义及研究内容

1.3.1 本论文选题目的意义

1.3.2 本论文研究内容

1.3.3 本论文创新点

第二章 荧光聚合物修饰的四氧化三铁纳米复合物的制备及其性能研究

2.1 引言

2.2 实验部分

2.2.1 原料及试剂

2.2.2 表征方法

2.2.3 介孔核壳磁性纳米材料(Fe3O4@mSiO2)的合成

2.2.4 核壳复合纳米材料(Fe3O4@mSiO2@PMA-RBM-FA)的合成

2.2.5 药物负载与释放

2.2.6 体外模拟实验

2.3 结果与讨论

2.3.1 纳米复合材料的性能

2.3.2 复合纳米药物载体的药物负载及释放性能

2.3.3 复合纳米药物载体的毒性以及药物摄取性能

2.4 本章小结

第三章 pH敏感两亲性聚合物修饰的四氧化三铁纳米复合物的制备及其性能研究

3.1 引言

3.2 实验部分

3.2.1 原料及试剂

3.2.2 表征方法

3.2.3 顺磁性四氧化三铁纳米粒子(SPIONPs)的合成

3.2.4 长链苯甲醛(DBD)的合成

3.2.5 长链缩醛(DBA)的合成

3.2.6 长链缩醛单体(DBAM)的合成

3.2.7 两亲性聚合物DBAM-co-HEA (PDH)的合成

3.2.8 PDH-SPIONPs纳米复合药物载体的制备

3.2.9 药物负载与释放

3.2.10 药物负载与释放

3.2.11 体外毒性实验

3.2.12 细胞对模拟药物的摄取

3.2.13 磁共振造影实验

3.3 结果与讨论

3.3.1 纳米复合材料的性能

3.4 本章小结

第四章 含有叶酸靶向基团的pH敏感嵌段共聚物修饰的四氧化三铁纳米复合物的合成及其性能研究

4.1 引言

4.2 实验部分

4.2.1 原料及试剂

4.2.2 氰基苯甲酸硫代酯(CAD) RAFT试剂的合成

4.2.3 长链缩醛单体(DBAM)的合成

4.2.4 嵌段两亲聚合物(HAMA-b-DBAM)的合成

4.2.5 叶酸修饰的嵌段两亲聚合物(HAMAFA-b-DBAM)的合成

4.3 结果与讨论

4.3.1 HAMAFA-b-DBAM嵌段聚合物的合成

4.3.2 HAMAFA-b-DBAM嵌段聚合物包裹的磁性纳米粒子的合成

4.3.3 复合纳米药物载体的药物负载及释放性能

4.3.4 复合纳米药物载体的毒性以及药物摄取

4.3.5 体外磁共振造影测试

4.4 本章小结

第五章 pH敏感聚合物修饰的中空介孔二氧化硅纳米复合物的制备及其性能研究

5.1 引言

5.2 实验部分

5.2.1 原料及试剂

5.2.2 中空介孔二氧化硅的制备

5.2.3 疏水性FITC修饰的中空介孔二氧化硅(OFHMS)

5.2.4 长链苯甲醛(DBD)的合成

5.2.5 长链缩醛(DBA)的合成

5.2.6 单BOC保护4,7,10-三氧-1,13-十三烷二胺(BOC-TDA)的合成

5.2.7 叶酸修饰的4,7,10-三氧-1,13-十三烷二胺(FA-TDA)的合成

5.2.8 靶向pH敏感包裹剂(FATsTDBA)的合成

5.2.9 药物负载与释放

5.2.10 细胞培养

5.2.11 体外毒性实验

5.2.12 细胞对模拟药物的摄取

5.3 结果与讨论

5.4 本章小结

第六章 石墨烯包裹的中空介孔四氧化三铁高性能锂离子电池阳极材料

6.1 引言

6.2 实验部分

6.2.1 电化学性能测试

6.2.2 中空介孔四氧化三铁(HM)纳米粒子的合成

6.2.3 石墨烯包裹的中空介孔四氧化三铁(G-HM)纳米粒子的合成

6.2.4 制备的纳米材料的表征

6.3 结果与讨论

6.3.1 制备的G-HM纳米材料的结构表征

6.3.2 制备的G-HM纳米材料的电化学性能

6.4 本章小结

第七章 纳米级中空多孔硅基锂离子电池阳极材料

7.1 引言

7.2 实验部分

7.2.1 电化学性能测试

7.2.2 制备的纳米材料的表征

7.3 结果与讨论

7.4 本章小结

第八章 全文总结

8.1 全文总结

8.1.1 用于肿瘤诊断及治疗的生物医用材料

8.1.2 锂离子电池阳极材料

8.2 问题与展望

参考文献

攻读博士期间公开发表的论文

致谢