PXR激动剂的分类预测研究

摘要

孕烷X受体（PXR）作为一种关键性转录调节因子，调控体内大量内源和外源性结构不同的化学物质的代谢与排泄。PXR的活化作用影响各种蛋白酶的表达与代谢，包括细胞色素酶P450、谷胱甘肽转移酶以及一些重要的药物转运蛋白，如多药耐药蛋白（MDRs）、多重耐药蛋白（MRPs）和有机阴离子转运多肽酶（OATPs）等。1-7临床药物能够激活PXR，加速体内其他药物的代谢与排泄，引发药物之间的相互作用。因此，对PXR的激动剂进行分类预测研究，有助于进一步了解PXR与活性小分子间的相互作用原理，同时也为研究发现药物之间相互作用机制提供理论依据。
　　在本论文中，基于532个结构差异性较大的化合物，我们综合性的分析了朴素贝叶斯分类技术对PXR激动剂和非激动剂的分类预测研究。我们首先研究了8个较为常见的分子物理化学性质描述符对PXR激动剂和非激动剂的分类能力。研究发现表征分子疏水性特征的相关参数（AlogP、logD）较之其他6个分子性质参数具有更好的分类预测能力。随后，基于不同分子物理化学性质描述符、Volsurf描述符和分子指纹描述符构建朴素贝叶斯分类模型，对PXR激动剂和非激动剂的分类进行研究。研究结果发现分子指纹描述符的引入能够提高分类模型的预测精度。基于21个分子物理化学性质描述符、Volsurf描述符和分子指纹LCFC_10描述符所构建的贝叶斯模型的预测精度最高，对训练集中92.7％的分子可以准确预测，对预测集中85.2%的分子可以准确预测。最后，在贝叶斯分类模型的构建中得到对分类贡献不同的分子片段。研究发现，分子柔性是PXR激动剂的一种重要结构特征。除此以外，激动剂中含有多种卤素原子和具有π-π共轭作用的不饱和烷烃链。本论文报导的朴素贝叶斯分类模型能够为PXR激动剂和非激动剂的高通量虚拟筛选提供可靠的研究工具。

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第一章 绪论

1.1 引言

1.2 PXR

1.3 PXR激动剂

1.4 PXR的生理功能

1.4.1 PXR的解毒作用

1.4.2 PXR与胆汁酸代谢平衡

1.4.3 PXR与脂类代谢平衡

1.4.4 PXR与糖类代谢平衡

1.5结语

第二章 PXR激动剂的分类预测研究方法

2.1 PXR激动剂的分类预测研究现状

2.2 分子模拟技术方法的应用

2.2.1 基于配体小分子的模拟分类方法

2.2.2 基于受体结构的模拟分类方法

2.3 本章小结

第三章 基于朴素贝叶斯分类技术的PXR激动剂预测研究

3.1研究背景

3.2实验数据与方法

3.2.1 实验数据的准备

3.2.2 分子性质描述符的计算

3.2.3 PXR激动剂分类预测模型-朴素贝叶斯分类模型

3.2.3贝叶斯模型预测能力的评价

3.3研究结果与讨论

3.3.1 激动剂与非激动剂重要分子性质参数的分布

3.3.2 贝叶斯模型对于PXR激动剂与非激动剂的分类结果

3.3.3 贝叶斯模型中的重要分子片段分析

3.3.4 分析由贝叶斯模型预测失败的分子

3.4本章小结

第四章 论文总结

参考文献

攻读学位期间本人出版或公开发表的论著、论文

致谢