两类生物学振子的数学建模与动力学分析

摘要

生物钟系统和细胞周期系统是两种重要的生物学振子。生物钟是指生物体内控制昼夜行为活动的系统，也称为昼夜钟。细胞周期是指生物体分裂增殖的过程。这两种生物学振子的异常会诱发各种生理紊乱。生物实验数据显示，生物钟和细胞周期都是包含了许多冗余的基因以及各种调控反馈回路的复杂系统，因此建立数学模型有利于人们更好地理解这两个生物学振子的工作机制，为生物实验的设计提供合理的指导。
　　在本文中，我们通过交叉研究的手段探索了这两类生物学振子的动力学行为和工作机制，研究方法包括：
　　(1)数学建模;
　　(2)分岔与稳定性分析;
　　(3)数值模拟与定性预测;
　　(4)生物学实验验证。
　　主要内容与创新点如下：
　　(1)建立哺乳动物生物钟系统的转录调控的理论框架
　　生物学家们发现生物钟系统及其下游的一些基因都由顺式作用元件E/E’box，D box以及RRE进行转录调控，而且这些元件调控的转录效率具有周期节律性。由于许多基因是由多个有节律的元件共同调控的，因此目前虽然可以测量某具体基因的表达模式，但尚没有研究总结出生物钟系统里转录调控的一般规律。
　　在第二章中，我们建立了哺乳动物生物钟系统里三个以及三个以下的上述顺式作用元件调控的转录模型，并在最后得到了生物钟相关的基因表达的一般规律。这一工作为生物钟系统及其下游系统的研究提供了理论基础。
　　(2)带有正反馈副环的哺乳动物生物钟振荡机制的研究
　　在生物钟系统里，已知带有时滞的负反馈转录调控环（称为主环）是产生振荡的机制。最近的实验表明，Rev-erbα/Cry1之间的调控环也可以影响生物钟，但是该副环对生物钟振荡的影响却并不明确。
　　在第三章里，我们用一个含有两个时间延滞的微分方程系统描述了生物钟里负反馈主环和Rev-erbα/Cry1副环间的作用。在该系统中，我们将两个时间延滞作为分岔参数，运用Hopf分岔理论，得到系统产生振荡的条件。
　　(3)基于转录水平的哺乳动物生物钟周期的决定机制
　　生物钟周期是生物钟系统的一个重要特征。之前的大多数研究都认为蛋白质的修饰与降解是决定生物钟周期的关键因素。最近的实验证据显示当生物钟里的顺式作用元件受到影响时，生物钟周期会发生明显的变化。然而，目前对转录调控影响生物钟周期的机制并不清楚。
　　在第四章中，我们建立了一个新的哺乳动物生物钟的数学模型，主要研究转录调控对生物钟周期的影响。利用模型预测与生物实验验证相结合的方法，我们发现Rev-erbα/Cry1正反馈副环可以通过Cry1 mRNA的表达相位来影响生物钟周期。并且，在假设翻译后调控的时间固定的情况下，负反馈主环和正反馈副环的振荡强度之比可以决定生物钟周期。进一步地，这种比例调控周期的方式有利于生物钟周期的鲁棒性。这里模型的预测结果都得到了实验验证。
　　(4)裂殖酵母中包含了空间调控的细胞周期体积检查点的形成机制
　　细胞在一代代更新增殖过程中，需要体积控制机制（体积检查点）来维持体积的平衡。过去，有人利用细胞体积和细胞周期蛋白Cyclin B合成率之间的关系，将体积与有丝分裂启动联系起来。最近的研究表明，在裂殖酵母中还存在一种由Pom1蛋白引起的空间调控通路可以影响有丝分裂的启动，然而该通路对细胞体积检查点的作用还比较模糊。
　　在第五章里，我们建立了包含了Pom1空间调控的裂殖酵母细胞周期模型。通过分岔分析我们发现系统的双稳效应可以产生细胞体积检查点，并且Pom1的空间调控可以抵抗噪音的干扰，增强细胞体积检查点的鲁棒性。最后，通过分岔分析和系统的稳定性分析，我们得到了在空间调控情况下形成细胞体积检查点的理论条件。
　　本文对生物钟和细胞周期这两种生物学振子的理论研究，不仅解释了生物钟和细胞周期本身的工作机制，为合成新的生物学振子的设计也提供了新的思路。

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第一章 引言

1.1 生物钟和细胞周期的生物背景介绍

1.2 生物数学模型的背景介绍

1.3 生物钟和细胞周期的数学模型介绍

1.4 本文的主要工作以及研究的意义

第二章 多个顺式作用元件调控基因转录的一般规律

2.1背景知识

2.2转录调控的建模与主要结果

2.3 本章小结

第三章 正反馈调控回路对哺乳动物生物钟的动力学影响的研究

3.1 背景介绍

3.2 数学建模

3.3 系统平衡点的稳定性与Hopf分岔点的存在性

3.4 数值模拟

3.5 本章小结

第四章 Rev-erbα/Cry1副环对哺乳动物生物钟周期的作用机制

4.1 背景介绍

4.2 简化的生物钟模型

4.3 全面的生物钟模型

4.4本章小结

第五章 裂殖酵母中的体积检查点的形成机制

5.1 背景介绍

5.2 裂殖酵母细胞周期的数学模型

5.3简化的裂殖酵母细胞周期模型

5.4本章小结

第六章 总结与展望

6.1 总结

6.2 展望

参考文献

攻读博士期间发表的论文

致谢