大分子构象模拟与分析及其在体积排除色谱、DNA在纳米通道中的拉伸以及蛋白质修饰中的应用探讨

摘要

大分子也被称为高分子一般可以分为合成高分子和天然高分子。对于高分子来说，其区别于小分子的高分子量使得其具有不同于小分子的复杂的构象性质。对于链状或环状高分子来说，最常用的构象性质就是表征链尺寸的相关性质，包括均方回转半径、链末端距等，另外还可以从高分子的刚柔性和形状上加以表征。而对天然高分子，尤其是蛋白质而言，由肽链在空间旋转折叠所产生的构象，对其蛋白活性有着很大的影响。因此对各种大分子体系而言，构象分析都是十分重要的。本论文将围绕大分子的构象性质，利用理论推导结合计算机模拟的方法对三个不同的大分子体系展开研究讨论。
　　这三个大分子体系分别是：
　　（1）桥环形聚合物的构象尺寸分析及其在体积排除色谱中的应用；
　　（2）DNA在纳米通道中的力和拉伸之间的关系；
　　（3）两种不同方式下的聚合物修饰蛋白质的构象模拟与分析。
　　具体如下：
　　（1）分别用基于高斯链的理论推导、基于Kremer-Grest珠簧模型的模拟计算以基于Flory理论的推导，共三种方法来计算普通环（f=2）、三叶结环（f=2）、?形环（f=）、δ形环（f=4）这几种柔性桥环形链的均方回转半径、平均跨度以及几何尺寸收缩因子。高斯链模型忽略了链单元间的体积排斥相互作用以及由于拓扑结构限制引起的不可透穿性，导致其结果与模拟结果有一定偏差，而Flory理论推导只适合定性理解随着f的增加桥环形聚合物和与其有着相同分子量的线形聚合物相比，其几何尺寸的收缩程度。
　　利用CABS方法计算了上述几种聚合物在惰性表面的圆柱形孔中的分配系数（K），并考察了平均跨度理论在预测G=MSEC/Mtrue上的表现，其中MSEC是用SEC通过标准校正曲线间接测得的表观峰值分子量，而Mtrue是聚合物“真实”的分子量。结果发现虽然基于平均跨度理论计算得到的SEC模式下的平衡分配曲线有着很好的普适性，但是依此预测的G值与文献中报导的可用实验数据相比还是稍微小一些。
　　（2）利用Metropolis Monte Carlo模拟考察了一条包含体积排除相互作用的半刚性链（模型dsDNA）在不同受限程度和不同拉伸应力下的伸长，并用Chen等人提出的经验公式对结果进行了验证。
　　（3）通过分子对接模拟，研究了组织型纤维蛋白溶酶源激活剂（tPA）与两类配体分子间的结合位点及作用形式，两类配体分别是从tPA抑制剂上提取的六肽（Ala-Arg-Met-Ala-Pro-Glu，ARMAPE）和末端修饰了聚（乙二醇）甲基丙烯酸甲酯（POEGMA）片段的六肽（ARMAPE-OEGMA），通过比较发现修饰了聚合物的寡肽与tPA的相互作用更强。另外采用全原子分子动力学模拟，研究了分别接枝末端为吡啶基团的较为柔性的链转移剂a（CTA-a）和末端为马来酰亚胺基团的较为刚性的链转移剂b（CTA-b），接枝分子对突变型无机焦磷酸酶（PPase）结构的影响。发现接枝了较为刚性的CTA-b后，其对PPase结构影响较大。

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第1章 绪论

1.1 引言

1.2 高斯链模型及图论方法

1.3 分子动力学模拟

1.4 Metropolis Monte Carlo模拟

1.5 分子对接

1.6 研究内容

第2章 桥环形聚合物的构象分析及其在体积排除色谱中的应用

2.1 引言

2.2 高斯链模型及相应推导

2.3 Kremer-Grest珠簧模型

2.4 Flory形理论

2.5 SEC模式下的平衡分配系数及结果讨论

2.6 本章小结

第3章 DNA在纳米通道中受力拉伸下的构象模拟分析

3.1 引言

3.2 模拟细节

3.3 结果与讨论

3.4 本章小结

第4章 聚合物修饰蛋白质体系

4.1 引言

4.2 寡肽分子与蛋白质的结合位点及相互作用探索

4.3 蛋白质与聚合物缀合体系中小分子引发剂对蛋白结构的影响

4.4 本章小结

第5章 总结与展望

5.1 论文小结

5.2 展望

参考文献

硕士论文工作期间科研成果

致谢