BODIPY类光敏剂的设计合成及光动力活性研究

摘要

光动力治疗（Photodynamic therapy,PDT）是一种用于治疗肿瘤和非恶性病变的新兴临床治疗方式。在特定波长光的照射下，靶向肿瘤部位的光敏剂与组织中的氧分子（3O2）发生反应，产生活性氧物质（ROS），进而氧化肿瘤细胞，实现杀伤肿瘤细胞的作用。光动力治疗是一种极具潜力的肿瘤治疗技术，通过光敏剂的肿瘤靶向定位以及对肿瘤部位选择性的照射，极大地降低了全身系统毒性。光热治疗(Photothermal therapy，P TT)是利用光热转换效应在肿瘤局部产生大量热，使肿瘤局部温度升高并达到生物温度阈值（42oC以上），实现杀伤肿瘤细胞的作用。由于光敏剂在光动力治疗过程中不断消耗肿瘤细胞中的氧气，导致肿瘤乏氧加剧，极大地限制了光动力治疗。而光热治疗可以弥补光动力治疗对氧的依赖性，因此光热治疗协同光动力治疗将极大改善治疗效果。在光动力治疗过程中光敏剂起着至关重要的作用。氟硼二吡咯（BO DIP Y）类光敏剂因其具有高摩尔消光系数、高的单线态氧产率、抗光漂白性以及高的光-暗毒性比等优点已成为近年来光治疗领域的研究热点。本文以BODIPY为母核，通过对苯乙烯端取代基的修饰，实现了对分子碱性的调控，并系统研究其在肿瘤细胞内的光动力活性、光热效应和亚细胞器定位情况。此外，本论文还设计合成了具有不同共轭体系的聚合物光敏剂poly-BODIPY，比较了此类化合物的光物理化学性质，包括吸收光谱、荧光光谱、单线态氧产生能力和光热效应。
　　本研究分为三个部分：第一章：阐述了光敏剂的作用机制及研究进展，以及不同种类光敏剂在光动力治疗和光热治疗方面的应用。还描述了细胞器靶向的研究现状，并在此基础上阐明了本论文的立题依据及研究内容。第二章：设计合成了细胞器靶向性 BODIPY类光敏剂。通过在苯乙烯端修饰不同的取代基，包括三种碱性基团和不含碱性基团的 H，合成出四种不同的小分子BODIPY类光敏剂。通过测定光物理化学性质，发现碱性基团的引入明显提高了BO DIP Y类光敏剂的单线态氧产生能力。通过细胞摄取、细胞毒性、亚细胞共定位等体外细胞学评价，发现碱性基团的引入提高了 BO DIP Y类光敏剂被肿瘤细胞摄取的能力、光动力活性、光热效应和溶酶体共定位率，从而提高了光敏剂的光毒性。第三章：通过sonogashira偶合反应设计合成了两种聚合物光敏剂poly-BODIPY，其中poly-BODIPY1由碘代BODIPY母核1’合成得到，poly-BODIPY2由碘代苯乙烯基BODIPY母核2’合成得到。研究结果表明两种poly-BODIPY最大吸收波长和荧光最大发射波长都发生显著生红移，其中poly-BODIPY2的最大吸收波长和荧光发射波长最长，处于近红外区，且具有更高的单线态氧产生能力和更好的光热转换效率。

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第一章 前言

1. 1光动力治疗及光敏剂

1. 2光热治疗及光热材料

1. 3细胞器靶向光敏剂的研究

1. 4 立题依据和研究内容

第二章 细胞器靶向性BODIPY类光敏剂的设计合成及活性研究

2. 1设计思路

2. 2 实验试剂、耗材和仪器

2.3细胞器靶向性BODIPY类光敏剂的合成

2. 4光物理化学性质表征

2. 5生物活性评价

2. 6本章小结

第三章 poly-BODIPY聚合物光敏剂的设计合成及活性研究

3. 1设计思路

3. 2实验试剂、耗材和仪器

3.3Poly-BODIPY光敏剂的合成

3. 4光物理化学性质表征

3. 5 本章小结

第四章 全文总结与不足

4. 1 论文总结

4. 2不足之处

参考文献

附录

致谢