烟酰胺核苷通过改善自噬流减轻阿霉素心脏毒性损伤

摘要

研究目的： 阿霉素作为蒽环类抗生素，是治疗各种类型实体肿瘤中最有效和广泛使用的化疗药物之一，不幸的是，几十年来，其在治疗癌症时引起的心脏毒性限制了该药物的临床使用。阿霉素引起心脏毒性的机制非常复杂，研究表明，氧化应激、心肌细胞死亡（凋亡和程序性死亡）以及自噬功能失调等可能是阿霉素诱导心脏毒性损伤的主要机制。目前，临床上对阿霉素引起心脏毒性的防治手段极其有限，因此对其进一步研究极其有必要。 烟酰胺核苷作为 NAD+的前体，广泛存在于日常的食物中。在机体内 NAD+发挥重要的作用，其中特别需要指出的是，NAD+是 Sirt1 激活所需要的、并且能调控细胞内的氧化还原信号，因此能够在心肌细胞中抵抗氧化应激反应、从而保护心肌免受损伤。所以，烟酰胺核苷有可能会保护心脏减轻阿霉素引起的损伤。 本研究探索烟酰胺核苷对阿霉素引起心脏毒性损伤作用及其可能的作用机制。 研究方法： 野生型C57BL/6小鼠（雄性，8周龄，n≥5）实验分组如下：正常对照组、烟酰胺核苷对照组（不同剂量）、阿霉素处理组以及阿霉素加烟酰胺核苷（不同剂量）治疗组。小鼠腹腔给予烟酰胺核苷，30 分钟后注射阿霉素。应用超声心动图技术评价小鼠心脏左心室收缩功能，应用各种细胞坏死或凋亡的指标以及氧化应激评价烟酰胺核苷的保护作用。另外，检测心肌组织自噬和自噬流的改变。 分离培养新生小鼠心肌细胞。烟酰胺核苷处理后，加入阿霉素。检测细胞凋亡和坏死指标、氧化应激、同时分析自噬及自噬流。 小鼠和培养心肌细胞阿霉素毒性模型上，应用氯喹（自噬抑制剂）或 EX527 （Sirt1抑制剂）来确定自噬流或Sirt1信号通路在烟酰胺核苷保护心肌细胞中的作用。 研究结果： （1） 我们证实阿霉素能够引起心脏毒性和降低心脏功能； （2） 我们发现烟酰胺核苷能减轻阿霉素引起的心脏毒性和改善心脏功能，并且其保护作用呈剂量效应关系； （3） 我们证实阿霉素能够阻断自噬流，从而诱导活性氧的产生，引起心肌损伤和心功能受损； （4） 我们发现烟酰胺核苷在阿霉素心肌毒性中能改善自噬流，而阻断自噬流能消除烟酰胺核苷对阿霉素引起心肌损伤的保护作用； （5） 我们发现在阿霉素心肌损伤中，抑制Sirt1活性能够消除烟酰胺核苷对自噬流和心肌损伤的保护作用。 研究结论： 烟酰胺核苷保护心肌细胞减轻阿霉素诱导的心肌活性氧产生和心肌损伤作用，这些作用与Sirt1信号激活和维护自噬流通畅有关。因此，烟酰胺核苷可能是防治阿霉素心脏毒性损伤的药物。

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