新型胆固醇吸收抑制剂依替米贝及其中间体的合成研究

摘要

依替米贝是由默沙东公司和先灵葆雅制药公司共同研制和开发的一种新型抑制胆固醇吸收的降血脂药物。本文在查阅大量文献的基础上，最终选择氟苯，戊二酸酐为起始原料，经过傅克酰基化，手性助剂引入，手性还原，羟基保护，亚胺缩合和关环得到最终产物依替米贝。该路线简单，原料易得，条件温和，产率较高。
　　 第一步，使用氟苯与戊二酸酐在无水氯化铝催化下发生傅克酰基化生成对氟苯甲酰基丁酸。经过实验优化得到最优条件。
　　 第二步，对氟苯甲酰基丁酸先与特戊酰氯生成混合酸酐，再与手性助剂(4S)-4-苯基-2-噁唑烷酮反应得到中间体酰胺。该步在尝试多种溶剂和配比下，最终得到最佳反应条件。
　　 第三步，以对氟苯胺和对羟基苯甲醛在醇为溶剂下反应得到N-(4-氟苯基)-4-羟基苯甲亚胺，并使用多种保护基团对其羟基进行保护，经过实验优化得到最优条件。
　　 第四步，从第二步产物开始，以甲氧基胺盐酸盐为保护剂，在有机碱作用下生成羰基保护产物肟，经过实验优化得到最优条件。
　　 第五步，即以第四步产物与第三步的苄氧基保护产物在催化剂TiCl4，Ti(O-i-pr)4，有机碱DIPEA共同作用下缩合成为缩合产物，通过对该反应机理的推断，探索了原料与催化剂配比，得到最优配比。
　　 第六步，为手性还原，分别以(-)-DIPCl和(R)-MeCBS，BMS为手性还原试剂对第二步产物进行手性还原，经过多次尝试，最终得出以(-)-DIPCl为还原剂时，其用量为3eq时为最优;以(R)-MeCBS，BMS还原时，催化剂(R)-MeCBS为0.15eq，BMS为2eq是为最优，两者相比较下以(R)-MeCBS，BMS还原更适合工业生产。
　　 第七步，将第三步和第六步产物在有机碱DIPEA作用下，以TMSCl为保护试剂对其羟基进行保护，再在TiCl4，Ti(O-i-pr)4催化下发生缩合，经过多次试验，得到最优配比。
　　 第八步，为环化脱保护，以BSA为硅烷化试剂，TBAF为环化催化剂，用于催化关环和脱保护，得到最终产物依替米贝。

目录

声明

摘要

1 绪论

1．1 高血脂与降血脂药物

1．2 胆固醇吸收抑制剂依替米贝

1．3 依替米贝的合成

1．3．1 使用手性助剂(4S)-4-苯基-2-噁唑烷酮的合成路线

1．3．2 以手性试剂(3S)-3-羟基丁内酯为原料

1．3．3 以吗啉和戊二酸酐为原料

1．3．4 以1-(3-溴-1-丙烯基)-4-氟苯为原料

1．3．5 以(4S)-4-乙炔基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环为手性原料

1．3．6 以(R)-对氟扁桃酸和对羟基苯甲醛为原料

1．3．7 无手性试剂的合成

1．4 本论文合成路线选择和主要研究内容

1．4．1 合成路线选择

1．4．2 主要研究内容

2 实验部分

2．1 实验试剂，仪器

2．2 中间体(4)的合成

2．3 中间体(7)的合成

2．4 中间体(9)及中间体(14)的合成

2．5 中间体(47)的合成

2．6 中间体(48)的合成

2．7 中间体(8)的合成

2．8 中间体(10)的合成

2．9 依替米贝(1)的合成

3 实验结果与讨论

3．1 中间体(4)的合成实验结果与讨论

3．1．1 中间体(4)结构确定

3．1．2 机理讨论

3．1．3 不同条件对中间体(4)制备的影响

3．1．4 小结

3．2 中间体(7)的合成实验结果与讨论

3．2．1 中间体(7)的结构确定

3．2．2 实验机理

3．2．3 不同条件对中间体(7)制备的影响

3．2．4 小结

3．3 中间体(9)及中间体(14)合成的结果与讨论

3．3．1 中间体(9)及中间体(14)的结构验证

3．3．2 小结

3．4 中间体(47)合成的结果与讨论

3．4．1 中间体(47)的结构确定

3．4．2 中间体(47)的结果与讨论

3．4．3 小结

3．5 中间体(48)合成的结果讨论

3．5．1 中间体(48)的结构验证

3．5．2 中间体(48)合成的结果讨论

3．5．3 反应机理判断与讨论

3．5．4 小结

3．6 中间体(8)的合成实验结果与讨论

3．6．1 中间体(8)的结构确定

3．6．2 以(-)-DIPC1手性还原的结果讨论

3．6．3 以(R)-MeCBS手性催化还原的结果讨论

3．6．4 两种手性还原方法比较

3．6．5 小结

3．7 中间体(10)合成的结果与讨论

3．7．1 中间体(10)的结构验证

3．7．2 中间体(10)反应的结果讨论

3．7．3 小结

3．8 依替米贝(1)合成的结果与讨论

3．8．1 依替米贝(1)的结构验证

3．8．2 依替米贝(1)合成的结果讨论

3．8．3 小结

4 总结与展望

4．1 总结

4．2 展望

致谢

参考文献

附录