依替米贝中间体合成研究

摘要

(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-4-(4-苄氧基-苯基)-2-氮(杂)环丁酮(20)是依替米贝的重要中间体，本文在查阅大量文献的基础上，选择了戊二酸酐为起始原料的路线进行了详细的研究，经单酯化、酰氯化、酰胺化、亚胺缩合反应、环合反应，最终成功制得了(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-4-(4-苄氧基-苯基)-2-氮(杂)环丁酮(20)。此路线具有原料易得、路线较短、条件温和、反应条件容易控制的优点。 第一步单酯化反应采用了未见文献报道的以甲醇钠为原料的方法，选择了一种合适的溶剂体系，在低温下反应得到戊二酸单甲酯，收率为70.0％，纯度为99.0％。 第二步酰氯化、酰胺化反应，考察了不同配比对实验结果的影响，优化后4-氯甲酰基丁酸甲酯(16)和(4S)-4-苯基．嗯唑烷酮(17)摩尔配比为1：0.7。在此条件下，酰氯化、酰胺化反应得到产物酰胺(18)收率为97.1％，纯度为98.5％。 第三步亚胺缩合反应，确定了副反应及其产生机理，并通过单因素实验得到了反应优化条件为加料速度为0.5g/5min，酰胺(18)、亚胺(4)和DIPEA的物料摩尔比为1：1.7：2.2，加料顺序为：TiCl<,4>、四异丙醇钛、酰胺(18)、DIPEA、亚胺(4)，并通过一系列实验推论了该步反应机理，该机理与实验现象基本吻合，优化后产物收率为63.2％，纯度为98.1％。 第四步环合反应，通过对产物提纯工艺的研究，确定了使用甲苯为重结晶溶剂，经单因素实验得到了反应优化条件为反应温度为60℃，亚胺缩合物(19)、BSA和TBAF的摩尔比为1：2：0.05，优化后产物收率为67.9％，纯度为99.4％。

目录

文摘

英文文摘

声明

第1章前言

1.1降血脂药物进展

1.2依替米贝概述

第2章文献综述

2.1依替米贝合成进展

2.1.1以4-羟基苯甲醛和(4S)-羟基四氢呋喃-2-酮为起始原料

2.1.2以戊二酸酐与N-(4-氟苯基)-4-苄氧基苯亚甲胺为起始原料

2.1.3以氟苯为起始原料

2.1.4以对氧氮己环和戊二酸酐为起始原料

2.2合成路线选择及本文研究任务

2.2.1合成路线选择

2.2.2本文研究任务

第3章实验部分

3.1戊二酸单甲酯(15)的合成

3.1.1实验试剂、仪器

3.1.2实验操作

3.2酰胺(18)的合成

3.2.1实验试剂、仪器

3.2.2实验操作

3.3亚胺缩合物(19)的合成

3.3.1实验试剂、仪器

3.3.2实验操作

3.4环合物(20)的合成

3.4.1实验试剂、仪器

3.4.2实验操作

第4章实验结果与讨论

4.1合成戊二酸单甲酯(15)的实验结果和讨论

4.1.1分析方法

4.1.2不同合成方法对反应的影响

4.1.3溶剂体系对反应的影响

4.1.4 pH值对收率的影响

4.1.5小结

4.2合成酰胺(18)的实验结果和讨论

4.2.1酰胺(18)的定性分析

4.2.2酰胺(18)的定量分析

4.2.3配比对反应的影响

4.2.4反应机理探讨

4.2.5小结

4.3合成亚胺缩合物(19)的实验结果和讨论

4.3.1亚胺缩合物(19)的定性分析

4.3.2亚胺缩合物(19)的定量分析

4.3.3副反应探讨

4.3.4反应物配比对反应的影响

4.3.5加料速度对反应的影响

4.3.6反应机理的探讨

4.3.7小结

4.4合成环合物(20)的实验结果和讨论

4.4.1环合物(20)的定性分析

4.4.2环合物(20)的定量分析

4.4.3重结晶条件研究

4.4.4反应温度对反应的影响

4.4.5催化剂用量对反应的影响

4.4.6小结

第5章结论和展望

5.1研究结论

5.2展望

参考文献

致谢

附录