基于水溶性柱[6]芳烃构筑的刺激响应性超分子药物转运体系

摘要

超分子化学是基于非共价键相互作用的一门科学，自从1987年的诺贝尔化学奖颁给了Pederson，Cram，Lehn三位超分子化学家之后，科学家们对于超分子化学的研究越来越深入。柱芳烃作为第五代超分子大环主体分子，由于其优良的性能，得到了科学家们广泛的关注和研究。水溶性柱[6]芳烃（WP6）在2012年首次被合成出来，它的水溶性可以通过调节其水溶液的pH值来控制，且它与多种客体分子都有很强的结合作用，因此，选择WP6作为主体分子可以构筑 pH响应性的超分子体系。根据之前的研究报道可知相对于小分子药物而言，纳米粒子可以在血液中滞留较长的时间并且可以减弱或者消除癌细胞对于小分子药物的耐药性，因此，纳米载体在药物转运和癌症治疗中具有较好的应用前景。研究的内容主要包括以下两个部分：
　　第一部分，由于共价键连接抗癌药物分子的高分子聚合物药物递送系统的药物释放速率相对较慢，对于需要在短时间内积累较高药物浓度的癌症治疗达不到很好的疗效。因此，我们设计了一种可以快速释放药物的刺激响应性超分子纳米前药体系。主体分子为水溶性柱[6]芳烃（WP6），WP6对外界环境pH的变化有灵敏的响应性，当溶液pH由弱碱性变为弱酸性，WP6会被部分质子化，从而使其水溶性产生明显变化。由于两亲性分子形成的纳米粒子的形态与其亲疏水的比例有一定关系，因此合成了两种代表性的客体分子G1和G2，并且通过pH响应的腙键将抗癌药物阿霉素（DOX）连接在客体分子上。在水溶液中，WP6能与G1和G2分别自组装形成WP6⊃G1和WP6⊃G2超两亲分子，继而形成纳米组装体。通过1H NMR证明了其主客体作用的识别位点，透射电子显微镜（TEM）、动态光散射（DLS）以及荧光测试证明了其纳米结构的形成；之后，通过HPLC对上述纳米体系在不同pH的PBS缓冲液中的释放速率进行了系统研究，发现其在生理环境下能较稳定存在，而在pH为5.0的缓冲液中能实现药物的快速释放；最后，通过细胞共定位研究发现，WP6⊃G1和WP6⊃G2的纳米组装体通过细胞吞噬后到达溶酶体，在溶酶体的酸性环境作用下完成药物的快速释放。
　　第二部分，将光刺激响应性和pH刺激响应性结合起来设计合成了客体分子G3，G3分子中两种抗癌药物苯丁酸氮芥和桦木酸通过可以水解的酯键连接，再与光响应基团吖啶-9-甲基通过苄位的酯键相连。在水溶液中，WP6能对客体分子G3产生明显的增溶作用，进而发生主客体识别作用形成了WP6⊃G3超两亲分子，其在水溶液中能够进一步自组装形成纳米粒子，同时该纳米粒子对pH和光具有双响应性。通过TEM、DLS和Zeta电位测试表征了其纳米粒子的结构特征，采用荧光测试证明了其对≥410nm光的刺激响应性。该纳米组装体的体外药物释放性质及抗癌效果的评价正在进一步研究中。

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注释表

第一章 绪论

1.1 超分子化学概述

1.2 超分子大环主体分子发展概述

1.3 用于药物转运的超分子纳米材料概述

1.4 本文设计思想与研究内容

第二章 基于水溶性柱[6]芳烃的pH响应性超分子纳米载体用于抗癌药物阿霉素的转运和快速释放

2.1 引言

2.2 实验部分

2.3 结果与讨论

2.4 本章小结

第三章 基于水溶性柱[6]芳烃的pH和光双重响应的超分子纳米载体用于抗癌药苯丁酸氮芥和桦木酸的联合转运

3.1 引言

3.2 实验部分

3.3 结果与讨论

3.4 本章小结

第四章 总结与展望

4.1 总结

4.2 展望

参考文献

致谢

在学期间的研究成果及发表的学术论文