基于柱[5]芳烃的功能两亲超分子体系的构筑及其药物转运协同治疗应用

摘要

近几十年来，纳米技术飞速发展，科学家们致力于发展出新型的药物纳米载体——药物转运系统，它是利用肿瘤组织对纳米级尺寸粒子的高通透性和滞留效应携带抗肿瘤药物并将其运载至肿瘤组织和细胞，然后利用肿瘤微环境来刺激释放负载药物，智能的精准的实现了肿瘤的治疗，同时还能有效减轻药物对正常细胞或组织的毒副作用。 主客体化学由于具有选择性、高效性及刺激响应性，具有卓越的优势。新一代的主体大环柱芳烃，结构独特，性质优良，还有丰富的刺激响应性等，已经被广泛用于药物运输领域。为进一步提高肿瘤治理效果、减少毒副作用，发展基于柱芳烃的用于肿瘤的联合治疗的超分子囊泡已经成为研究热点之一。光热治疗法和光动力疗法作为肿瘤治疗的新技术，在协同化学治疗时成为首选。 光热治疗法（Photothermal Therapy,PTT）一般利用具有近红外吸收的材料，有较高的光热转换效率，通过靶向识别或者药物转运使材料在肿瘤组织聚集。在近红外激光的照射下，能够将光能转换成热能来进行肿瘤治疗的治疗方法，因其治疗时间短，效果明显，副作用小而备受研究者青睐。光动力疗法（Photodynamic Therapy,PDT）是一种非侵入性的治疗癌症的方法。包含光敏剂（Photosensitizer）、光和组织氧，相互作用能产生活性氧（ROS），利用活性氧杀死癌细胞达到治愈癌症的目的。光动力治疗法凭借着手术创伤很小、毒性低、选择性好、适用性好等优点，已经成为肿瘤治疗的一种常规手段。 本文基于水溶性柱[5]芳烃这一主体，设计并合成了具有不同性质特征的客体，构筑了高载药率且具有刺激响应性的两亲超分子囊泡，并进一步测试了对不同抗癌药物的转运和释放，同时还进行了一些基础体外生物学性质研究。 （1）设计并合成了水溶性的主体柱[5]芳烃和一种基于苝酰亚胺双季铵盐功能化的客体G1，主客体作用研究表明，构筑超分子囊泡的最佳摩尔比[WP5]/[G1]=1∶5，ζ-电位=-30.7mV。接着将抗癌药阿霉素（DOX）载入WP5?G1囊泡的内部，包载率为27.2%，该药物转运体系对pH具有明显的刺激响应性，弱酸性环境刺激囊泡解组装使阿霉素释放，pH6.2，pH4.4的释放率分别为62.4%、80%。其次，G1作为光热治疗的光敏剂，0.2mM的G1和WP5-G1在730nm光照10min能够达到的最高温度分别为68.2℃和62.4℃，光热转化效率分别为50.9%、44.5%。同时，体外毒性研究表明，超分子载药囊泡不仅具有阿霉素的抗癌活性，还表现出较强的光热治疗特性。由此可知，本研究构筑的pH刺激响应性的化学-光热协同治疗的新型药物转运系统具有潜在的应用价值。 （2）设计并合成了一种基于吡咯并吡咯二酮的双季铵盐功能化的客体G2，主客体作用研究表明，构筑超分子囊泡的最佳摩尔比为[WP5]/[G2]=1∶5，ζ-电位=-30.47mV。接着将抗癌药MTZ载入WP5?G2囊泡中，包载率为45.8%。该药物转运体系表现出明显的pH刺激响应性，在弱酸性环境下囊泡破裂释放MTZ，pH6.8、pH5.5、pH4.0释放率分别为34.5%、68.8%、96.9%。其次，G2作为光动力治疗的光敏剂，在532nm波长光激发下能够产生单线态氧（1O2），产率为0.45。同时MTZ能够有效吸收G2的荧光，载药囊泡解组装后荧光信号增强，可用作荧光探针。体外毒性研究表明，该超分子载药囊泡不仅具有MTZ的抗癌活性，还具有一定的光动力抗癌活性。由此可知，本研究构筑的pH刺激响应的荧光增强的化学-光动力协同治疗的新型药物转运系统具有潜在的应用价值。

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