含羟基苯甲酸甲酯的丁烯二酸酯类化合物的合成、DFT及抗菌活性研究

摘要

富马酸酯类化合物化学工业中重要的有机物质，被广泛应用于医药和食品行业。由于α与β的碳碳双键和羰基碳氧双键之间的共轭作用使其能与含有富电子基团的生物大分子多肽、蛋白质和DNA发生Michael加成反应，因此具有较强的生物活性。但是传统的富马酸酯类化合物对人体有一定的刺激反应，从而限制了应用。为了克服此缺点，并保留其活性中心-α,β-不饱和羰基结构，引入羟基苯甲酸甲酯，合成了6种新型的含羟基苯甲酸甲酯单元的顺、反丁烯二酸酯类化合物，目的在于发现新的生物活性分子且具有抑制食品相关的细菌和真菌生长的能力。
　　本文以马来酸酐和羟基苯甲酸甲酯为原料，通过顺丁烯二酸单酯化、顺/反异构化和酰氯酯化合成化合物（3-6a）。其内容主要包括以下几个方面：
　　1.顺丁烯二酸单酯化：以马来酸酐、Na2CO3和一元醇（甲醇、乙醇和丙醇）为原料，室温条件下反应，合成顺丁烯二酸单酯钠盐，经酸化后得顺丁烯二酸单甲、乙和丙酯。
　　2.顺/反异构化：以顺丁烯二酸单酯和无水氯化铝为原料，在加热条件下异构化为反丁烯二酸单酯。研究了反应温度、反应时间和催化剂用量对反丁烯二酸单酯产率的影响，在最佳条件下，反丁烯二酸单甲酯、乙酯和丙酯的产率分别为84.5％、54%和35.5%。
　　3.酰氯酯化：以顺、反丁烯二酸单酯和羟基苯甲酸甲酯为原料，氢化钠作为缚酸剂，合成了含羟基苯甲酸甲酯的顺、反丁烯二酸酯类化合物（3-6a）。
　　4.产物经MS、1H NMR和13C NMR表征和元素分析，纯度经HPLC分析，熔点经差示扫描量热仪测定。化合物6b经XRD表征。
　　含羟基苯甲酸甲酯的顺、反丁烯二酸酯类化合物（3-6a）对猪霍乱沙门氏菌猪霍乱亚种、乳酸链球菌乳亚种、枯草芽孢杆菌、白假丝酵母菌、酿酒酵母、黄曲霉、黑曲霉、产黄青霉的体外抗菌活性表明：相比于富马酸单甲酯和对羟基苯甲酸甲酯，化合物（3-6a）对供试菌的抗菌活性更强；绝大多数化合物在200μg/mL内能抑制供试菌的生长；化合物6a的抗菌活性最强，对供试菌的最低抑菌浓度分别为50、50、50、25、25、37.5、75和37.5μg/mL。化合物6a对猪霍乱沙门氏菌猪霍乱亚种、乳酸链球菌乳亚种、酿酒酵母的杀菌能力经杀菌曲线实验表明：在1.5MIC时，化合物6a对病原菌具有显著的杀菌活性。
　　采用DFT/B3LYP/6-31G(d，p)计算了含羟基苯甲酸甲酯的顺、反丁烯二酸酯类化合物（3-6a）的电子性质，分子静电势能图（MEP）、ELUMO、EHOMO与ELUMO能值差（△E）、电负性和电性指数有助于理解这些化合物抗菌活性的差异。化合物（3-6a）的构效关系研究表明：目标化合物的抗菌活性随着ELUMO值的减小而增强；同分异构体（3-6a）MIC值随着ΔE的减小而减小；同系物（6a-6c）的抗菌活性随着亲水性的增强而增强。

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第1章 绪 论

1.1 QSAR研究方法

1.2 QSAR在食品防腐剂研究中的应用

1.3 含α,β-不饱和羰基结构防腐剂的研究现状

1.4 本课题研究意义、内容

第2章 含羟基苯甲酸甲酯的顺、反丁烯二酸酯类化合物的合成

2.1 引言

2.2 实验材料与仪器

2.3 表征方法

2.4 实验方法

2.5 结果与讨论

2.6 本章小结

第3章 含羟基苯甲酸甲酯的顺、反丁烯二酸酯类化合物的DFT研究

3.1 引言

3.2 计算方法

3.3 计算结果

3.4 本章小结

第4章 含羟基苯甲酸甲酯的顺、反丁烯二酸酯类化合物的抗菌活性及其构效关系研究

4.1引言

4.2 实验材料与仪器

4.3 试验方法

4.4 实验结果

4.5 本章小结

结论与展望

参考文献

攻读学位期间发表的学术论文和专利

致谢